抗腫瘤納米藥物：尺寸的重要性

作者：Mark E. Davis (Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125 (USA) mdavis@cheme.caltech.edu)

翻譯：宋司晨 (Department of Pharmaceutics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455 (USA) song0357@umn.edu)

審校：張文娟（瀋陽藥科大學無涯學院）

本文是Mark E. Davis 2011年11月27日Fred Kavli Distinguished Lecture in Nanoscience 的演講稿整理版。經作者授權，將本文翻譯成中文。本文只用作教育用途, 未經書面許可禁止轉載及使用，公眾號、報刊等轉載請聯繫授權，歡迎轉發至朋友圈。演講視頻鏈接：https://vimeo.com/35425993

摘要

關於癌症及其治療的記載可以追溯到公元前1600至1500年。幾個世紀之後的今天，癌症仍然是一種令人聞之色變的疾病。人類在研究癌症治療的歷史長河中頻頻受挫，為什麼抗腫瘤納米藥物的到來會如此振奮人心？本文解釋了這些經過精心設計的納米藥物（多功能的化學系統）可以在治療癌症方面帶來革命性突破的原因。納米藥物因其尺度在納米級別使得在動物和人體上均有療效。臨床研究證明了我們開發的兩種抗腫瘤納米藥物可以從實驗室走向臨床。

前言

首先要感謝Kavli基金會和材料研究協會(Materials Research Society)給我（這裡的「我」均指Mark E. Davis）這次演講的機會。接下來我將談到如何利用納米藥物來治療癌症。「納米尺度」(nanoscale)在這個領域中是非常重要的，我會用一些實例去闡明這個觀點。首先，我將簡單介紹什麼是癌症，接下來我會談到為什麼納米粒在癌症治療領域是很有前景的。納米粒在治療實體瘤時可以起到很重要的作用，我將通過展示我們從2006年起的一些臨床研究數據加以證明。

人類在尋找有效的腫瘤治療方案的路上已經摸索了很久，公元前1600年就有古埃及人關於癌症的記載。直至上世紀末，癌症已經超過心臟病，成為85歲以下美國人死亡的首因（A Cancer Journal for Clinicians - Wiley Online Library）。好消息是經過幾十年的努力，死於心臟病的患者已經顯著減少，然而因癌症死亡的病例仍舊很多。根據世界銀行提供的數據（http://www.worldbank.org./），這一現象並非僅限於美國，而是全球性的問題：因癌症死亡的人數超過了因瘧疾、艾滋病和結核病的死亡人數總和，而且這一數字會隨著人口的增加繼續上升。過去的幾十年中，人們在癌症治療上的花費急劇增加，但是這種高速增長是無法持續很長時間的。社會為癌症付出的代價不僅僅是投入在昂貴藥物上的金錢，還包括年輕的勞動力的損失。用於癌症醫療保健的花費已經超過了其他疾病或者意外傷害的總和，包括交通意外和心臟病（Introduction: The prevention agenda）。這是一個越來越嚴重的問題。

癌症的發病率越來越高，我們許多人身邊都會有正在接受癌症治療的患者。我們都知道患者在此過程中，生活質量會因為嚴重的副作用而受到很大影響。因此，我們有足夠的動力去發明一種新的治療方法——在降低癌症患者死亡率的同時可以保障他們的生活質量。為達到這樣的目的，我們首先要攻克兩座壁壘：癌症轉移和耐葯。癌症是一種轉移性疾病，它可以從原發部位同時轉移到其他多個部位。如果我們想治療這種轉移性疾病，我們就要使藥物在全身起作用。同時，癌症會對化學治療做出回擊。當使用傳統的小分子化療藥物治療時，癌細胞膜表面的蛋白會將藥物泵出，因此使得化療失去效果。這種現象被稱作腫瘤「多葯耐葯」。更糟糕的是，儘管患者第一次使用某種藥物，癌細胞依然可以將其泵出，因此使得所有臨床使用的化療藥物均無效。當這種情況發生在某位病人身上時，醫生在嘗試過所有的治療手段後就會束手無策。為了解決這一問題，我們需要：（1）發明一種作用於全身的給葯新療法來對抗癌症轉移；（2）僅僅將藥物遞送到腫瘤部位是不夠的，我們還要讓藥物在發揮作用之前進入腫瘤細胞，這一點要比將藥物遞送至腫瘤部位困難得多。

目前癌症的治療手段

從1955年起，化療就一直是癌症治療中最重要的一種手段。第一個被批准用於轉移性癌症治療的藥物是甲氨蝶呤。隨後70年代到90年代，一系列的小分子藥物，例如阿黴素、順鉑、紫杉醇等被批准使用。這些藥物的使用量極大，比如泰素?(紫杉醇注射液)每年的銷售額就達數十億美元。這些葯中的一部分是可以口服的，但大部分還是需要通過靜脈注射給葯。藥物通過擴散和對流遍及全身，進入或者穿過細胞到達各個部位。這些藥物的主要功能是抑制細胞分裂，但是它們中的絕大部分會被腎臟快速清除並隨著尿液排出，只有少部分會留在體內而進入各種細胞中引起一系列副反應。如果這些藥物進入毛囊殺死細胞，將會導致患者的頭髮或者眉毛脫落；進入消化道將引發嘔吐；進入骨髓則會造成免疫細胞和血細胞的減少。如果腫瘤產生了耐藥性，這些化療葯將會陷入只產生嚴重的毒副作用而不會有抗腫瘤療效的困境。

如今許多臨床治療傾向使用具有靶向性的分子藥物。這些藥物仍然是小分子藥物，比如格列衛?（甲磺酸伊馬替尼片）。現在也有許多尺寸在1-5納米的抗體分子被批准用於臨床，儘管它們也會產生毒副作用，但是對於殺傷腫瘤細胞已經有了一定的靶向性。

癌症納米治療

首先，有必要簡單介紹一些腫瘤生物學的背景知識。當原位癌或者轉移腫瘤的體積超過1立方毫米時，為了繼續生長，就需要產生新的血管以運輸氧氣和營養物質，因此腫瘤向現有血管發出信號，使其向腫瘤內部生長。但是這些新生血管與正常組織的血管是有所區別的，因為它們的生長速度過於迅猛。圖1展示了正常組織中的血管與腫瘤血管的不同（Tumor Vascular Permeability, Accumulation, and Penetration of Macromolecular Drug Carriers | JNCI: Journal of the National Cancer Institute | Oxford Academic）。正常的血管壁細胞間的縫隙通常是小於1納米的，只有小分子（營養物質）能夠自由出入；而腫瘤組織的血管生長過快，導致血管壁細胞之間的縫隙較大（幾十甚至幾百納米），粒徑較大的顆粒亦可以進出。現在的問題是我們能否利用這種縫隙之間的差異，使得納米尺寸的顆粒進入腫瘤。當然，這需要通過靜脈注射的給藥方式，使得納米粒在全身循環，我們期望的是納米粒在這個過程中能進入腫瘤部位，但遺憾的是與此同時它們也會進入其他正常組織。當上個世紀90年代開始這項研究時，我們對於納米尺度的物質與組織器官的相互作用還知之甚少，我們想做的是使這些納米粒儘可能地減少與正常組織接觸，從而保證其更多地進入腫瘤部位中。

圖2是1996年我們進行專利申請中的一幅示意圖（The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic）。我們的想法是製備一種穩定的具備合理理化性質的膠體（那個時代還沒有「納米粒」這個詞），並讓它們進入腫瘤細胞。這些顆粒包含特定的化學感知功能——能夠感知已經被細胞吞噬，進而將包載的藥物釋放出來。這些是我們當初的構想，十五年後我們在臨床試驗中將其全部實現。

我們想創造一種新療法，使得遭受轉移癌藥物耐受問題的病人在醫生的診所就可以接受治療，而不需要大費周章地去大型醫院，並且患者的生活質量也可以得到提高。當然，為了確保可行性，這種療法一定要高效。如果這種療法使得患者在接受治療期間的生活質量依舊可以維持在一個較高的水平，那麼他們接受治療時間也會相應延長。同時，我們希望有一個健全的體系，使得納米藥物的價格可以為大眾接受。上世紀90年代中期在加州理工學院，我們開始了兩個項目：首先是構造一個最終能夠被FDA批准用於臨床的納米給葯系統；其次是建立一個模型系統，通過它，我們可以深入了解納米粒是如何與組織進行相互作用的。那時我們對納米尺度的物質在人體內如何與組織器官相互作用知之甚少，其中一個模型系統是經聚乙二醇修飾的金納米粒，這項研究起始於1996年，2006年我們開始了第一例臨床試驗，在此期間我們付出了很長時間的努力。

這些膠體顆粒現在被稱為「納米粒」，其研究從本世紀初開始倍受關注。我認為其中一個重要原因是National Nanotechnology Imitative(NNI)項目的開始。我很幸運，在加州理工學院柯林頓總統宣布這個項目的啟動時，作為觀眾見證了這一時刻。21世紀初，國立癌症研究院(National Cancer Institute)啟動了納米科技項目，並定義納米粒是尺寸介於1到100納米的粒子。但是我們通過研究發現，這個範圍對於用於靜脈注射的抗腫瘤納米粒並不精確，我們需要更精確的尺寸範圍。

當時我們對於這一構想的態度是很積極的，但是有一些人對將納米粒注射到人體內的安全性產生了懷疑。我曾在參議院的下屬委員會上就納米粒的安全性被提問，我向參議員們解釋，納米粒相比於足球就像足球相比於地球一樣，參議員們明白了這些納米粒是足夠小的。相對於小於1納米的分子來說，100納米左右的納米粒是巨大的，類似於足球和飛艇之比。我們認為「飛艇」對於實體瘤的治療是過大的，我們更希望得到「熱氣球」大小的顆粒。

因此我們開始製備大約50納米的顆粒，並在之後證明這個尺寸是合適的。我們需要確保這個多功能系統在合適的時間和位置發揮作用。這些粒子在循環過程中並不是無作為的,它們應確保一直處於動態過程，以便在需要之時發揮作用。首先需要考慮的是尺寸。作為一個工程師，我總是在思考閾值，納米粒的尺寸下限是多少？例如，人和動物的腎臟充滿大約10納米的孔洞，以便分子通過尿液排出。性質適當的納米粒如果尺寸大於10納米就會在血液中循環數小時之久，而小分子由於小於10納米會很快被清除至尿液中。如果我們希望製備不會變形的球狀顆粒，這個尺寸下限是很確定的，但由於不同納米粒有不同的形態，其結果會有所不同。圖3展示了碳納米管經過腎的一個孔隙的過程（Carbon‐Nanotube Shape and Individualization Critical for Renal Excretion; Paradoxical glomerular filtration of carbon nanotubes）。北卡羅來納大學教堂山分校(the University of North Carolina at Chapel Hill)的Joe DeSimone通過製備不同形狀的納米粒，證明了納米粒的體內行為是取決於其形狀和長寬比的。這裡我們要討論的是不變形的球狀納米粒。

如果這些顆粒大於10納米會怎麼樣呢？它們將會在全身分布，如果它們不能解聚，那它們將會在體內滯留很久。圖4展示的是永遠蓄積在腎臟中無法排出的粒徑為70納米的金納米粒。Fitzpatrick等證實了這些納米粒被注射進體內兩年之後仍未被分解，一直蓄積在腎臟中（Long-term Persistence and Spectral Blue Shifting of Quantum Dots in Vivo）。這對於臨床治療來說是不可接受的，因此我們需要保證納米粒尺寸大於10納米以確保其有足夠長的循環時間，並在需要之時分解。

現在我們來考慮尺寸的上限。正如我們考慮的那樣，納米粒越小，它們就越容易滲透進腫瘤組織中。現在已知100納米實在是太大了，因此我們傾向於把範圍限定在30-70納米。

腫瘤是具有異質性的，但對於易滲透性的腫瘤來說，30-100納米的顆粒對於腫瘤滲透其實沒有實質性的差別，而對於難滲透的腫瘤來說，納米粒的尺寸要求就會更高一些（Accumulation of sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends on size）。

非常小的顆粒有著很大的比表面積，生物體內有許多可以清除納米粒的細胞，比如說病毒（準確來說並不是細胞）和真菌，它們表面呈高度負電性。上世紀80年代，人們得知顆粒的表面如果呈電中性，體內清除就會最少；如果類似於體內粒子帶負電，清除率就會升高。我們必須避免納米粒的表面帶正電，因為內源性物質表面是帶負電的。

圖5是一些肝細胞的透射電鏡照片，標記為K的枯否細胞(Kupffer cells)是體內清除納米粒的免疫細胞（A Nanoparticle-Based Model Delivery System To Guide the Rational Design of Gene Delivery to the Liver. 2. In Vitro and In Vivo Uptake Results）。我們製備了一系列表面呈電中性、粒徑範圍在25-160納米的納米粒。將它們經尾靜脈注射進小鼠體內，通過透射電鏡照片，我們可以看出，枯否細胞對於粒徑為100和70納米的顆粒清除率相差甚大。顆粒粒徑越小，留在這些細胞中的越少，因此粒徑越小越好是顯而易見的，因為我們不希望包載藥物的納米粒被枯否細胞吞噬而被浪費掉。簡而言之，我們要把這些顆粒的尺寸控制在納米級，並儘可能減少枯否細胞的清除。

另外一點是這些顆粒要能夠與它們要進入的細胞表面受體結合，如果它們太小，就不能與足夠的膜表面受體結合，這會阻礙細胞內化；如果太大，細胞也難以將其內化。因此對於細胞內化，最佳尺寸是40-50納米（Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent）。

綜上所述，通過過去幾十年的努力，我們知道了納米粒的粒徑要在10-100納米之間；為使它們易於進入細胞，其表面要保持電中性（有時負電性也是可以接受的）。這些成為了我們設計藥物載體的指導原則。圖6透射電鏡圖片展示了擁有上述性質的納米粒從進入細胞到被包裹在囊泡中的過程（PEGylation significantly affects cellular uptake and intracellular trafficking of non-viral gene delivery particles）。需要指出的是囊泡周圍是呈中性的，但靠近細胞核的區域是呈酸性的。因此我們在納米粒表面進行了修飾，確保其對酸敏感，併產生一系列變化使得藥物被釋放。如果我們使用像RNA一樣的大分子，我們需要確保其能從囊泡中出來，因為它們不像小分子能夠輕易跨膜擴散。這些藥物遞送載體是多功能的，它們能夠在循環過程保持穩定，但在目標部位將藥物釋放。

納米粒用於臨床治療

我將介紹兩種已經開展臨床試驗的納米粒。第一種包載了小分子藥物；第二種包載了RNA。我們基於一種叫做環糊精的多糖構建了全新的聚合物。臨床上，一種稱為Sporanox的環糊精藥物的最大耐受劑量是8克，這是我們選擇環糊精的原因。相比之下，Advil或Motrin（兩種在北美地區常用的解熱鎮痛葯）的劑量通常是100-200毫克，對關節炎患者最多是1克。環糊精是安全低毒的，因此我們想利用環糊精構建多功能聚合物材料。我們首先構建了以環糊精為骨架的線性聚合物。我們構建的第一個納米粒包載的小分子藥物是喜樹鹼，它的作用機制是抑制拓撲異構酶Ⅰ。儘管喜樹鹼對多種癌症有效，但是由於喜樹鹼本身毒性很大，因此並沒有產品上市。目前，基於喜樹鹼母核通過官能團結構修飾，已經有了兩種上市藥物，並且每年銷售額高達10億美金（儘管仍有毒副作用）。

我們合成了以環糊精和聚乙二醇為重複結構單元的聚合物。它可以被想像成一根很長的帶有結扣的軟繩。結是環糊精，繩子則是環糊精之間的聚乙二醇，我們將喜樹鹼分子系在聚合物鏈上。當這個聚合物在水中時，喜樹鹼因不溶於水而進入環糊精的疏水腔中，我們將這種形式稱為「主客體複合物」。一些喜樹鹼分子進入同一條鏈上的環糊精內，其他鏈上的分子則進入其所在鏈上的環糊精中。如果按照設計順利進行的話，這將會形成含有5-10個聚合物支鏈、略帶負電、粒徑大約為30納米的顆粒。這種納米粒最初被稱為IT-101,現在則叫做CRLX101。這種納米粒必須能夠在適當的時機解聚，否則會由於尺寸太大而長時間滯留在腎臟中。因為納米粒的穩定是因為喜樹鹼與環糊精之間的相互作用，因此當藥物被釋放之後納米粒自然而然就會解聚成鏈狀聚合物。這些鏈狀聚合物的大小與分子量足以使其隨著尿液排出。總而言之，這種納米粒能夠在體內循環，隨後進入腫瘤部位，內化進入細胞，將藥物釋放，解聚成鏈狀聚合物之後隨著尿液被排出體外。

我們也利用納米技術去觀察納米粒聚集在腫瘤部位的行為。我們製備了5納米的金-聚乙二醇-金剛烷複合物(Au-PEG-AD)。由於金剛烷分子可以緊密地嵌合在環糊精內腔，因此我們可以通過對Au-PEG-AD熒光成像去觀察CRLX101在組織中的分布。圖7展示了CRLX101和表面修飾了Au-PEG-AD的CRLX101在腫瘤部位的透射電鏡圖片。通過Au-PEG-AD成像我們可以清楚地觀察到CRLX101進入了腫瘤組織和細胞。

如上所述，我們可以通過化學修飾手段，使得納米粒僅僅在腫瘤部位程序性緩慢釋放藥物，而且這種釋放可以持續很長一段時間，這意味著我們將會得到一種能夠特異性地在腫瘤部位持續釋放的抗癌藥。

經過多年努力，我們在2006年夏天在希望之城(City of Hope)開始了首例臨床試驗。凍乾的藥品在靜脈注射袋裡復溶之後注射到患者體內。這些患者通常僅剩1年左右生存期。

有趣的是，這些納米粒在大鼠和狗體內的半衰期大約是1天，但在人體內卻長達2天。治療效果的重現性也很好，我們認為這歸功於這些納米粒在循環過程中沒有結合血液成分。

從患者給葯14天之後的活檢結果看，納米粒仍蓄積在腫瘤部位並持續釋放藥物。令人欣喜的是不良反應很小，患者的生存質量較高，而且並沒有發現因使用納米粒而產生的不良反應。

我們開始探究納米粒對不同種癌症是否有效。在動物實驗中觀察到的長循環和緩釋現象在臨床實驗中仍然存在，對此我們倍受鼓舞。

CRLX101現在是Cerulean Pharma公司的產品，它正在進行對某種肺癌的隨機臨床二期試驗。試驗在25個不同地點150名患者身上進行，針對其他種類癌症的二期臨床試驗在2012年已經開始進行。

RNA療法

我現在要展示一種遞送RNA片段的癌症療法。我們知道，細胞通過多條信號通路調節其生長、分裂和死亡。腫瘤細胞的信號通路與正常細胞相比是有區別的，這使得腫瘤細胞可以無限生長。我們希望創造一種依據患者自身情況來選擇性調節信號通路的療法。一種叫做RNA干擾（「RNA interference (RNAi)」）的新興技術可以幫助我們。含有20-25個鹼基對的雙鏈RNA進入細胞後可以實現與特定蛋白的結合，這些與RNA相互作用的蛋白可以在信使RNA(mRNA)間穿梭、排列，然後在特定部位剪切mRNA。一但mRNA被破壞，其翻譯的蛋白的合成將終止。因為這項技術的發現，Craig Mello和Andrew Fire獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。當時他們是在秀麗隱桿線蟲上進行的操作，但從秀麗隱桿線蟲研究到人體的應用需要付出巨大的努力。2010年，我和我的合作者第一次實現了在患者體內進行RNA干擾治療。Fire曾說：「對於腫瘤患者，我們為什麼不利用雙鏈RNA去干擾特定的基因使其沉默，進而控制腫瘤的生長？」（https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/fire_lecture.pdf）——這正是我們所做的事情。

絕大多數藥物的作用機理是與行使特定功能的蛋白質結合從而影響其行為。但如果我們去調控mRNA，我們需要做的僅僅是考慮更改雙鏈RNA的鹼基對順序。理論上講，我們可以調控任何基因，尤其是對於一些無法針對其設計藥物的蛋白，這個調控策略是很有前景的。這項治療技術可以把目前癌症治療化學上的難題轉變成信息學的問題。因為從化學角度看，雙鏈RNA的本質是一樣的，我們需要做的僅僅是查出有問題的基因是什麼。

這個過程可以類比為浴室中水龍頭與浴池的關係。我們通常情況下將水龍頭打開，等到水快滿時，我們再將水龍頭關閉。這與細胞調控未突變基因的表達是一樣的。當基因突變之後，類似於水龍頭一直是打開的，水即使溢出水龍頭也不會關閉。突變的細胞中蛋白持續表達，生長一直持續而不會停止。傳統的藥物作用在蛋白水平，蛋白持續合成，藥物需要儘可能多地去與蛋白作用來抑制其功能。但如果利用RNA干擾技術，我們就擁有了關閉水龍頭的能力，徹底抑制住蛋白的生成，一勞永逸。這是一種擁有良好臨床應用前景的方法。

總而言之，我們製備了一種可以裝載雙鏈RNA的聚合物納米粒，為了使其更好地靶向腫瘤細胞，我們在其表面進行了修飾。這些RNA片段要比小分子藥物大得多。我們利用環糊精納米粒裝載了大約2000個RNA片段，同樣利用Au-PEG-AD來對納米粒進行熒光成像，通過熒光追蹤觀察納米粒在腫瘤組織的滲透、腫瘤細胞的內化與RNA的釋放行為。這項臨床研究開始於2008年春季，2010年首例RNA干擾的臨床研究結果被報道（Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles）。

圖8展示了這些納米粒從製備到進入病人腫瘤細胞內發揮作用的全過程：它們在血液中循環（3），滲透進腫瘤組織（4），內化進入腫瘤細胞（5）。這些納米粒上被修飾了在到達內涵體後可以產生反應的化學感應器，使其可以從內涵體逃逸（6）並釋放RNA，RNA與功能性蛋白質結合併被引導靠近mRNA（7），切斷mRNA（8），抑制相應蛋白質的表達（9）（The First Targeted Delivery of siRNA in Humans via a Self-Assembling, Cyclodextrin Polymer-Based Nanoparticle: From Concept to Clinic）。如果一切按照我們的設計進行的話，我們將會觀察到mRNA表達減少，蛋白質表達降低，新RNA片段產生。我們幸運地觀察接受3個不同劑量（18,24,30mg-siRNA/m2）患者的活檢結果：利用Au-PEG-AD成像觀察最低劑量組，沒有觀察到納米粒；觀察中間劑量組，看到了部分納米粒；觀察最大劑量組，觀察到了很多納米粒。一個月後對患者進行活檢，發現納米粒全部降解成足以經腎臟排出的小片段。重複給葯後可以重新觀察到納米粒，證明這種療法的可重複性很高。這是納米粒經靜脈注射後，呈劑量依賴性地蓄積在腫瘤細胞中的首例臨床報道。

一個鼓舞人心的結果是我們並沒有在腫瘤附近的正常組織中發現納米粒。這表明納米粒依賴EPR(Enhanced Permeability and Retention Effect)效應全部蓄積到了腫瘤組織，而不會產生其他毒副作用。

當我們進行組織切片染色時，在顯微鏡下發現希望表達減少的蛋白確實得到了抑制，mRNA的量也有所減少。另外我們對給葯後的RNA片段進行序列檢測，發現mRNA確實通過RNA干擾機制在目標部位被切斷。這是首例RNA干擾臨床試驗。我們通過努力，證明了RNA干擾可以成功應用於臨床治療並使患者的生存質量得以提高。

展望

我們目前正在努力設計製備生物相容性更好、更有效的納米粒。這些納米粒將更加智能，可以在正確的部位、正確的時間發揮治療效果。毫無疑問的是，它們的製備工藝將會更複雜，但如果效果更好的話，這也是值得的。我們現在希望針對實體瘤可以創造更佳的治療方案，以便提高患者生存率與生活質量。

我很驕傲的是，我們現在可以在患者體內抑制單基因的表達，因此我們沒有理由不能在未來同時抑制多基因。我們在未來可以實現通過刺破患者的手指驗血，找到致病基因，製備相關的RNA便可以進行治療，還能對治療過程進行監控。隨著未來科技的進步，患者可以通過智能手機軟體，僅用一滴血就可以進行基因信息查找，與醫生共同制定治療方案。治療過程中，醫生可以隨時監控，軟體可以自行計算給藥劑量、需調控基因和治療時間。這是一個美好的設想，實現道路上的科學難題正在一個個被攻破，希望在未來，夢想一定能夠成真。

綜上所述，我希望我們能夠通過納米粒介導的藥物遞送，為實體瘤的治療提供一些新方法，並且能夠使患者在治療的過程中有著較好的治療體驗。我們因看到這些接受早期臨床試驗的患者，在治療過程中仍能享受高質量的生活而倍受鼓舞。

我非常感謝在加州理工學院和企業與我合作的人們，感謝所有進行臨床試驗的患者們。我很開心能參與到他們的治療中。最後再次感謝Kavli基金會和材料研究協會(Materials Research Society)給我這次演講的機會。

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