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肝癌靶向治療的耐葯機制及應對措施

04-29

靶向治療是目前進展期原發性肝細胞癌重要的治療手段之一，自2007年第一個肝癌靶向藥物索拉非尼問世以來，目前已有瑞格非尼、樂伐替尼等一批新的靶向藥物在肝癌治療中展現出優勢。然而，在使用靶向葯治療肝癌的過程中，醫生面臨著一個重要的難題——靶向藥物的耐葯問題。

那麼，對於正在使用靶向葯的肝癌患者而言，如何判斷是否已經出現了耐葯？為什麼會出現靶向葯的耐葯現象？如果耐葯了，我們下步該怎麼應對？帶著這些問題，抗癌醫生與您共同梳理肝癌靶向治療耐葯的相關問題。

一、當前用於肝癌治療領域的靶向藥物有什麼特點？

在前期的文章中（「腫瘤科醫生帶你認識肝癌的靶向治療」），抗癌醫生對目前的肝癌靶向藥物進行過系統介紹。總體而言，目前的肝癌靶向藥物均為「多靶點藥物」，與「單靶點藥物」不同，這些藥物可以作用在多個對肝癌發生、發展的「關鍵點」上，通過抑制這些「關鍵點」，起到阻止肝癌生長、繁殖、遷移的作用。

目前，肝癌的靶向藥物主要有兩個作用：

  • 通過阻斷一些細胞信號傳導，直接抑制腫瘤細胞的增殖；
  • 通過抑制血管生成的細胞因子，阻斷新生血管的形成。這就好比戰爭中既打擊敵人的有生力量，又阻斷敵人的「後勤給養」，盡最大可能阻止對方的發展壯大。

二、為什麼會出現靶向藥物的耐葯現象？

不得不說，腫瘤細胞是一群非常「狡猾」的敵人，當它們受到各種抗腫瘤治療的攻擊時，它們要麼可以直接逃避攻擊（原發耐葯），要麼通過自身的調整逃避攻擊（繼發耐葯），目的只有一個，就是想盡一切辦法在身體中存活下來，儘可能地生根發芽，發展壯大。

當靶向藥物進入人體作用於肝癌細胞後，腫瘤細胞可以通過改變細胞表面蛋白質的表達數量，調整細胞內部各個信號通路的聯繫方式，以及改變周圍的生存環境，達到逃避靶向藥物攻擊的目的。

下面，以肝癌最為成熟的靶向藥物索拉非尼為例，我們看一看肝癌細胞是如何導致索拉非尼對其不再起作用（即耐葯）的。

當肝癌細胞受到索拉非尼藥物作用後，一部分腫瘤細胞的活性會被抑制，但是另一部分腫瘤細胞會發生一系列變化，以應對靶向藥物的抗癌作用。概括起來，主要有以下幾點：

  • 首先，索拉非尼對於肝癌細胞表面的一些特徵性蛋白質表達量不同的細胞，其殺傷能力是不一樣的。

一些基礎性研究發現，如果肝癌細胞表面一種叫做EGFR的蛋白質數量少，則對索拉非尼比較敏感，容易被索拉非尼抑制。然而，在肝癌組織中，並不是所有肝癌細胞的EGFR均是低表達（即在表面數量少），這樣就導致索拉非尼在抑制了EGFR低表達的肝癌細胞以後，由於對EGFR高表達的肝癌細胞抑制力不夠，使這部分肝癌細胞發展壯大起來，從而導致腫瘤進展，出現原發耐葯。

  • 其次，在索拉非尼作用下，肝癌細胞內部的一些與細胞增殖能力相關的信號通路會發生變化，從而使本來對索拉非尼敏感的肝癌細胞最終變得不敏感。

在肝癌細胞內部，存在著許多信號通路，這些信號通路與腫瘤細胞的有絲分裂密切相關，目前研究認為與索拉非尼耐葯相關的是Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/Akt通路和JAK/STAT通路，這三條通路均可以促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡。

在通常情況下，第一條通路的活性較強，而索拉非尼正是通過抑制這條通路上的相關靶點（如Raf等），阻礙信號傳導，起到抑制腫瘤細胞增殖作用的。但是，在這條通路被抑制的情況下，肝癌細胞會「自我調節」式地加強另兩條通路的信號傳導，從而重新促進其自身的增殖能力。

  • 第三、在索拉非尼的「刺激」下，肝癌細胞可以使一些平時低表達的蛋白質表達數量增加，這些蛋白質數量增加以後，可以對抗索拉非尼對肝癌細胞的抑制作用，使肝癌細胞重新「活躍」起來。
  • 第四、由於索拉非尼可以抑制肝癌組織的血管生成，所以，在使用索拉非尼之後，肝癌組織的供血血管減少，肝癌組織獲得氧氣的數量也隨之減少。

這樣，就會使肝癌組織處於一種「乏氧」狀態，而在「乏氧」狀態下，腫瘤細胞與周圍其他細胞（即腫瘤基質細胞）的轉化能力（這種現象被稱為「上皮-間充質轉變」，EMT）會加強，這種能力的加強最終將導致一個結果，就是腫瘤的遷移性和侵襲性增強了，這就意味著腫瘤出現遠處的轉移的概率增加了。

  • 第五、索拉非尼雖然可以抑制大部分的血管生成信號通路，但不是全部。這就導致在一些情況下，索拉非尼無法抑制的血管生成信號通路會加強，導致治療的失敗。

三、如何判斷腫瘤靶向藥物耐葯了？

在此，有一點需要明確，並不是所有使用靶向藥物的肝癌患者都會出現耐葯，但是絕大多數是會出現的，只不過是早晚的問題。那麼，我們該如何預判腫瘤出現了耐葯呢？

其實，最好的辦法就是定期複查。如果靶向藥物對肝臟腫瘤起效的話，腫瘤的體積會縮小，或者保持穩定，而在複查的過程中，一旦出現腫瘤增大，或者出現了新發病灶，那麼說明腫瘤耐葯了。因此，我們強烈推薦在使用靶向藥物的過程中，每2～3個月行一次全面的影像學檢查。

另外，還有一點需要指出，在腫瘤剛耐葯的一段時間裡，很可能並無法從影像上體現出來。此時，就需要從抽血的腫瘤標誌物中尋找「蛛絲馬跡」了。建議您在使用靶向葯前進行腫瘤標誌物檢查，作為基線指標，每個月進行一次複查，如果指標下降，說明靶向藥物有效，一旦再次升高，則預示腫瘤出現了耐葯的可能。（如果各項腫瘤標誌物指標一直在正常範圍，則只能通過影像檢查來評估療效了）。

四、一旦出現了靶向藥物的耐葯，我們該怎麼辦？

如果出現這種情況，我們臨床醫生通常採取的措施有兩個：

  • 一是更換其他靶向藥物；
  • 二是加用其他治療手段。

對於第一種情況，我們通常對於索拉非尼失效的患者，改用瑞格非尼。當然，現在一種叫做樂伐替尼的藥物從臨床數據觀察，似乎優於索拉非尼，所以也可以直接選擇該藥物或者索拉非尼無效時選用。

對於第二種情況，我們通常又有幾種選擇：

  • 加用局部治療手段，減輕腫瘤負荷；
  • 加用免疫治療手段，控制腫瘤進展。

此外，我們治療團隊目前正在探索靶向治療一開始即聯合免疫治療，治療進展期肝細胞癌，初步經驗是該種聯合治療方法優於單純使用靶向藥物。

靶向治療是進展期肝細胞癌常見的治療方法，雖然有明確的治療效果，但存在很高的耐葯發生概率，隨著肝癌治療手段的不斷豐富，聯合治療已成為未來肝癌治療發展的必然趨勢，多種治療手段的結合，必將互相彌補各自的不足，最大限度地提高肝癌患者的治療效果，為更多肝癌患者帶來生存的獲益。

抗癌醫生 2018年3月

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