PD-1/PD-L1免疫檢查點抗體和CAR-T免疫治療技術簡介

　　免疫治療是當下腫瘤領域大熱門，不過同為免疫治療又分為PD-1/PD-L1免疫檢查點和CAR-T兩大類，簡單介紹下。

免疫檢查點PD1和PD-L1的發展

　　腫瘤免疫治療並非剛剛興起的新事物，然而直到越來越多的腫瘤細胞表面抗原，以及人體自身免疫T細胞表面受體被逐步發現與認識，這才使得免疫治療再次受到重視。

　　1990年代初，陳列平教授提出腫瘤微環境存在特異性的免疫逃逸關鍵分子的假說。

　　1992年陳列平教授在歷史上第一次將B7共刺激分子引入到腫瘤領域，驗證了共刺激分子在腫瘤免疫領域的巨大潛力，也更加堅定了他尋找腫瘤相關的免疫逃逸分子的信念。

　　1997年，陳列平教授發現4-1BB抗體活化T細胞從而介導超強的抗腫瘤功能，使這一途徑成為腫瘤免疫研究的熱點。(Nature Medicine, 1997)

　　2000年Gordon freeman在陳列平教授發現B7-H1之後，證明了B7-H1/PD-1的相互作用，並將這一分子改名為PD-L1。(JEM,2000)

　　2002年陳列平教授首次證明了B7-H1(PD-L1)途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制。B7-H1在多種人類腫瘤組織而非正常組織中高表達,並且其表達主要由干擾素來調節。重要的是，用抗體在體外或體內阻斷該途徑均可以恢復T細胞的免疫功能來攻擊腫瘤。

　　2005年陳列平教授發現抗體阻斷B7-H1(PD-L1)或者PD-1途徑均可以提高抗腫瘤免疫反應。(Cancer Research, 2005)

　　2006年陳列平教授, Suzanne Topalian等開始在約翰霍普金斯大學醫院倡導開展anti-PD-1抗體的首次臨床試驗。

　　2012年約翰霍普金斯大學醫院，耶魯大學紐黑文醫院等研究機構開展anti-PD-1抗體首次臨床試驗結果發表。(NEJM,2012)

　　2014年 anti-PD-1抗體(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用於腫瘤臨床治療。

　　至此PD-1/PD-L1抗體走上了快速發展之路。截止到2017年6月，已經被FDA批准的PD-1/PD-L1抗體藥物及適應症如下圖。

　　其中最令人振奮的是Keytruda在5月份，被FDA批准治療針對MSI-H（微衛星高不穩定）或dMMR（基因修復缺陷的患者）。

對於Keytruda 和 Opdivo的問題，可聯繫新加坡泰和國際醫院中國轉診辦公室。

　　目前PD-1/PD-L1抗體藥物已經開始佔據越來越大的腫瘤治療市場，中國作為癌症高發國家，每年新增的患者超過300萬，其中有部分是可以接受PD-1/PD-L1免疫抗體藥物治療的。

　　國內的葯企也紛紛涉足這一領域。有業內人士透露，其內部調研結果顯示，目前國內有80家企業涉足這一領域。不過對照上面提到的歐美的經驗，絕大部分參與到研製的國內企業距離獲批還有相當長的一段時間。

　　總結一些研發進展較快的國內葯企和試驗，供參考。

對於剛剛有最新進展消息的CAR-T免疫治療介紹

　　昨天諾華的CAR-T產品CTL-019獲得FDA全票通過。那麼這個CAR-T技術和PD-1又有哪些不同呢？

　　先介紹下CAR-T。無論從原理到操作，CAR-T和TCR-T都十分相似。這種方法需要提取患者血液中的T細胞，進行體外的人工基因編輯，使得這些原本識別其他抗原的T細胞依賴導入的基因而識別目標腫瘤的表面抗原。經過幾代技術的發展，CAR-T/TCR-T技術正在逐漸的成熟。但由於原代細胞的基因編輯工作難度之大使得技術門檻較高，僅諾華、JUNO、Kite等公司開發的方法值得信任。這些CAR-T開發的先驅公司已經完成了不少臨床試驗，其中不乏喜人的成果。例如使用導入識別CD19/CD20的融合CD3-ξ基因的T細胞來治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤效果非常不錯，有效率到達80%-90%。在剛剛結束的ASCO 2017年會上，諾華公布了治療方法CTL-119的初步結果。經過3個月的治療，9位可評估患者中，8位患者骨髓中檢查不到慢性淋巴細胞白血病徵象，其中1位達到部分緩解。此前，諾華基於優秀的臨床試驗結果，已向FDA提交其CAR-T方法CTL-019治療兒童及青少年複發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的申請。

　　但這種優異的療效需要多種前提條件的支持：腫瘤相關表面抗原明確；已經設計出成熟的結合能力強的融合CD3-ξ基因。而且這種方法回輸的T細胞目前無法有效作用於實體瘤，僅對骨髓瘤、淋巴瘤等血液源性腫瘤有效，且造價極其昂貴。根據知名分析師的評估分析，將有機會獲FDA批准上市的幾個CAR-T產品的單次價格在20萬到50萬美元（摺合人民幣約140萬-350萬）之間。此外，安全性也是一個不容忽視的問題。JUNO公司治療晚期血液瘤的CAR-T 臨床試驗JCAR015曾因入組患者免疫毒性副作用死亡事件2次被FDA叫停。顯然，CAR-T治療由於對T細胞激進的改造，需要更加嚴格的不良反應管理和臨床監察。

　　雖然適應證範圍有限、不良反應程度高，但並不阻礙研究者們普遍看好CAR-T/TCR-T技術賦予效應T細胞的強大能力，事實上CAR-T/TCR-T在腦洞大開的科學家手中已經玩出了多種新花樣：包括利用CAR-T細胞攜帶殺傷藥物，以精準靶向癌細胞；導入2種或2種以上的表面識別融合蛋白，以增加精準性；利用基因敲除技術或RNA干擾技術阻斷待回輸T細胞的免疫抑制通路，以應對實體瘤中免疫抑制微環境。未來隨著基因編輯技術的發展和與其他藥物聯用的綜合治療方法的開發，CAR-T/TCR-T技術將有望應用於實體瘤治療，並成為腫瘤治療的有力手段之一。

　　簡單來說：PD-1/PD-L1在更多的實體腫瘤治療方面取得了好的效果，正在延長很多晚期患者的生命時間；CAR-T則被應用在血液瘤的治療方面。

　　對於Keytruda 和 Opdivo的問題，可聯繫新加坡泰和國際醫院中國轉診辦公室。