高血壓聯合用藥知多少

高血壓（hypertension）是常見的慢性病，以體循環動脈壓升高為主要特點。其診斷標準定為：收縮壓≥140mmHg (18.64Kpa)，和（或)舒張壓≥90mmHg (12.1Kpa)。

高血壓是重要的心腦血管疾病危險因素，動脈血壓的持續升高可以引起靶器官如心臟、腎臟、腦和血管損傷，並導致全身代謝改變。因此還應根據患者的危險因素、靶器官損傷和同時合併的其他疾病進行危險分層。

高血壓按照病因可以分為原發性高血壓（essential hypertension）和繼發性高血壓( secondary hypertension)兩大類。通常我們講的高血壓病，是指原發性高血壓，它占整個高血壓中的95％以上。

一、高血壓病的藥物治療現狀

大量的臨床數據表明，高血壓人群的單葯治療控制率較低，多數患者可能需要2種或2種以上的降壓藥物才能控制血壓達標，需聯合治療的患者占高血壓人群的2/3。因此，最佳的聯合用藥降壓方案是近年來高血壓治療關注的一個熱點。

二、高血壓病的聯合用藥

聯合用藥的意義：聯合應用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。許多高血壓患者，為了達到目標血壓水平需要應用≥2種降壓藥物。

聯合用藥的適應症：2級高血壓和/或伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高危人群，往往初始治療即需要應用兩種小劑量降壓藥物，如仍不能達到目標水平，可在原葯基礎上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。

聯合用藥的優勢和可能的機制為：

①患者對不同降壓藥物的反應不同，小劑量聯合2種或更多藥物，可以通過不同作用機制，協同降壓，提高療效；

②聯合用藥可鈍化或平衡某種藥物干預後觸發的反調節機制，增強降壓效果；

③聯合小劑量藥物可避免單葯大劑量時產生的劑量依存性不良反應；

④小劑量聯合用藥可增加療效而不增加不良反應；

⑤聯合用藥還具有單葯治療所不具備的靶器官保護作用。

聯合用藥的基本原則是：

①選擇葯代動力學和藥效學上可以互補的藥物；

②避免聯合應用降壓原理相近的藥物；

③聯合治療應較單葯治療提高療效，加強靶器官保護；

④減少抵消不良反應；

⑤長效和長效藥物聯合應用；

⑥簡化治療方法，儘可能降低費用。

三、高血壓常見藥物、聯合用藥原則及評價

常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和β受體阻滯劑五類(表1)，均可作為降壓治療的初始用藥或長期維持用藥，此外，α受體阻滯劑或其他種類降壓藥有時亦可應用於某些高血壓人群。

1. 鈣通道阻滯劑（CCB）

包括二氫吡啶類鈣拮抗劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。

二氫吡啶類鈣拮抗劑

代表藥物：氨氯地平、硝苯地平等。

適應症：尤其適用於老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化及周圍血管病患者。

副作用：包括反射性交感神經激活導致心跳加快、面部潮紅、腳踝部水腫、牙齦增生等。

禁忌症：無絕對禁忌症，但心動過速與心力衰竭患者應慎用，如必須使用，則應慎重選擇特定製劑，如氨氯地平等分子長效藥物。急性冠脈綜合征患者一般不推薦使用短效硝苯地平。

非二氫吡啶類鈣拮抗劑

代表藥物：主要包括維拉帕米和地爾硫卓。

適應症：也可用於降壓治療。

副作用：常見的包括抑制心臟收縮功能和傳導功能，有時也會出現牙齦增生。

禁忌症：2-3度房室傳導阻滯、心力衰竭患者，禁止使用。

2. 血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）

作用機理是抑制血管緊張素轉化酶阻斷腎素血管緊張素系統發揮降壓作用。

代表藥物：卡托普利、依那普利等。

適應症：此類藥物對於高血壓患者具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用。尤其適用於伴慢性心力衰竭、心肌梗死後伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。

副作用：最常見不良反應為持續性乾咳，多見於用藥初期，癥狀較輕者可堅持服藥，不能耐受者可改用ARB。其他不良反應有低血壓、皮疹，偶見血管神經性水腫及味覺障礙。長期應用有可能導致血鉀升高，應定期監測血鉀和血肌酐水平。

禁忌症：雙側腎動脈狹窄、高鉀血症及妊娠婦女禁用。

3. 血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

作用機理是阻斷血管緊張素Ⅰ型受體發揮降壓作用

代表藥物：氯沙坦、纈沙坦等。

適應症：ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用於伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動預防、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。

副作用：不良反應少見，偶有腹瀉，長期應用可升高血鉀，應注意監測血鉀及肌酐水平變化。

禁忌症：雙側腎動脈狹窄、妊娠婦女、高鉀血症者禁用。

4. 利尿劑

通過利鈉排水、降低高血容量負荷發揮降壓作用。

噻嗪類利尿劑

代表藥物：氫氯噻嗪、吲達帕胺等。

適應症：尤其適用於老年和高齡老年高血壓、單獨收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎藥物之一。

副作用：心臟毒性；電解質紊亂（包括低鉀、低鈉、低氯、低鈣、低鎂）；高尿酸血症；可使空腹血糖增加，糖耐量下降並增加高血壓病人的胰島素抵抗；引起脂肪代謝紊亂，主要是影響脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代謝減少甘油三酯升高；也可引起輕度膽固醇增加。

禁忌症：有糖耐量降低或糖尿病患者，伴有高尿酸血症或有痛風者，腎功能不全或血肌酐大於290μmol/L者不宜應用。

保鉀利尿劑

代表藥物：氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內酯等。

適應症：低效利尿葯，起效慢、作用久。排鈉保鉀，輔助治療高血壓以及預防低血鉀症。

副作用：常見的不良反應有：口乾、噁心、嘔吐、腹瀉，黃疸和肝功異常；皮疹、藥物熱、光敏反應等。長期大量應用可引起高鉀血症、低鈉血症、高鈣血症、血尿素氮升高、輕度代謝性酸中毒；大劑量應用可致無力、軟弱、嗜睡、低血壓、肌肉痙攣、粒細胞減少、血小板減少、巨幼紅細胞性貧血等。

此外，螺內酯久用還有性激素樣副作用，可引起男性乳房發育和性功能障礙，婦女月經不調和多毛症等。

禁忌症：①無尿；②腎功能損害；③糖尿病；④酸中毒和低鈉血症；⑤孕婦及已婚育齡婦女慎用。嚴重肝腎功能不全，有高血鉀傾向者忌用。單獨使用本品時，應注意監測血鉀。老年人應用本葯較易出現高鉀血症和腎損害等，用藥期間應密切觀察。

5. β受體阻滯劑

主要通過抑制過度激活的交感神經活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發揮降壓作用。比如索他洛爾對β1受體有較高選擇性，因阻斷β2受體而產生的不良反應較少，既可降低血壓，也可保護靶器官、降低心血管事件風險。

代表藥物：索他洛爾，普萘洛爾、美托洛爾等。

適應症：β受體阻滯劑尤其適用於伴快速性心律失常、冠心病心絞痛、慢性心力衰竭、交感神經活性增高以及高動力狀態的高血壓患者。

副作用：常見的不良反應有疲乏、肢體冷感、激動不安、胃腸不適等，還可能影響糖、脂代謝。長期應用者突然停葯可發生反跳現象，即原有的癥狀加重或出現新的表現，較常見有血壓反跳性升高，伴頭痛、焦慮等，稱之為撤葯綜合征。

禁忌症：高度心臟傳導阻滯、哮喘患者為禁忌症。慢性阻塞型肺病、運動員、周圍血管病或糖耐量異常者慎用；必要時也可慎重選用高選擇性β受體阻滯劑。

6. α受體阻滯劑

不作為一般高血壓治療的首選葯。

代表藥物：酚妥拉明、酚苄明、育亨賓等。

適應症：適用高血壓伴前列腺增生患者，也用於難治性高血壓患者的治療，開始用藥應在入睡前，以防體位性低血壓發生，使用中注意測量坐立位血壓，最好使用控釋製劑。

副作用：心悸、鼻塞、噁心、嘔吐、腹痛等，還可引起體位低血壓。靜脈注射過快可引起心動過速、心律失常，誘發或加劇心絞痛。少數患者出現嗜睡和乏力等中樞抑制癥狀。

禁忌症：體位性低血壓者禁用。心力衰竭者慎用。

7. 腎素抑製劑

為一類新型降壓藥，可顯著降低高血壓患者的血壓水平，但對心腦血管事件的影響尚待大規模臨床試驗的評估。

代表藥物：為阿利吉倫。

不良反應：較少，類似於安慰葯。最常見的不良反應為乏力、胃腸道反應或頭痛。增加阿利吉侖的劑量，不良反應的發生率沒有增加。實驗中各項臨床實驗檢查，如血液學、生化和尿液分析，以及體格檢查、心電圖記錄，在整個服藥過程中絕大多數保持正常。

四、臨床常用聯合降壓策略

（一）兩葯聯合方案

不同降壓藥物聯合治療，可能有不同的獲益或者風險，結合理論和臨床實踐，實際應用中較為優化的聯合方案有：

1. ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB

2. ACEI（或ARB）+噻嗪類利尿葯

3. 二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑

4. 二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑

5. β受體阻滯劑+利尿劑

6. 不推薦的兩葯聯合方案

應注意的是，以下情況不宜合用：①作用機制相同的不同種藥物，聯合用藥後療效增加不明顯，而不良反應卻可能明顯增加，如ACEI+ARB。②不良反應可能會疊加的藥物，如β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB；保鉀利尿劑和ACEI/ARB等。

高血壓兩葯聯合治療方案的評價

（二）多種藥物的合用

（三）固定劑量的單片復方製劑

在高血壓的治療中，依從性差是血壓控制不佳的重要因素。使用固定劑量的單片復方製劑能夠減少藥片的數量，從而顯著增加患者依從性，有助於更好控制血壓。

目前市場上單片復方製劑中一般由不同作用機制的兩種藥物組成，多數每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依從性。