DNA損傷修復機制

DNA（deoxyribonucleic acid）即脫氧核糖核酸，是染色體（chromosome）的主要組分，它以基因（gene）的形式攜帶生物遺傳信息。從一個細胞到另一個細胞，從一代生命到下一代生命，DNA作為控制生命形態的遺傳物質已在生命體內傳遞了千百萬年。

如果持續暴露在多種來自體內或外界環境的損害中，DNA可能會發生損傷，這對所有生物都是致命威脅。所以為了對抗這種威脅，細胞進化出各種各樣的方法來校正鹼基配對錯誤、鏈結構異常的現象，從而確保體內遺傳信息的正確性。

科學家已經發現無論是以單細胞生存的酵母還是人類，都有對應的DNA修復機制。DNA修復機制在各物種之間有高度保守性。當特定DNA修復通路中一些關鍵的蛋白質發生突變時，就會導致一系列的遺傳疾病的發生。

在生命體細胞中存在一系列複雜的DNA修復途徑，包括以下幾種修復機制：

1、鹼基切除修復 (base excision repair,BER)

由瑞典科學家托馬斯·林達爾(Tomas Lindahl)發現。1974年，Lindahl首次發現Escherichia Coli（大腸埃希氏菌）中參與鹼基切除修復的第一個蛋白質——尿嘧啶-DNA糖基化酶(UNG)，而後進一步發現了DNA的鹼基切除修復機制。

BER主要用於修補微小的鹼基損傷，這些損傷並不嚴重影響DNA雙螺旋結構。損傷的發生是由體內自發的生物化學反應或體外環境（化學物質、輻射和細胞抑製劑等）造成的，主要體現形式是鹼基的去氨基化、氧化或甲基化。

2、核苷酸切除修復(nucleotide ex-cision repair,NER)

土耳其科學家阿齊茲·桑賈爾 (Aziz Sancar)通過研究發現了NER機制，並揭示了細胞如何運用這一機制來修復紫外線對DNA造成的損害。

NER是最複雜的DNA修復機制，活細胞通過NER處理不同種類的DNA損傷。它可以移除造成DNA雙螺旋結構扭曲的損傷，干擾鹼基配對和阻斷DNA複製及轉錄的損傷。

NER機制的缺陷會導致一些遺傳性綜合征，例如著色性干皮病( xeroderma pigmentosum,XP)、科凱恩氏綜合征( Cockayne』s syndrome,CS)、TTD (trichothiodystrophy)。

這3種綜合征在癌症易感及早老等臨床表現上各不相同，但他們都具有不同 程度的光敏感性。大多數XP亞型患者，由於體內細胞不能將紫外輻射引起的DNA光產物從基因組上移除，患皮膚癌的概率比正常人提高1000倍。

3錯配修復(mismatch repair,MMR)

人類MMR缺陷，也稱遺傳性非息肉結腸癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC)，與Lynch綜合征相關。該疾病遺傳易感結腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和其他組織癌症。

總結：

以上3位科學家因其在 DNA 修復研究領域的傑出貢獻，被授予2015年度諾貝爾化學獎。

距離3位諾貝爾化學獎獲得者的突破性發現已經過去了三、四十年的時間，在此期間分子生物學技術的高速發展以及先進的成像技術等，為我們進一步研究 DNA修復提供了必要的保障。

事實上，DNA修復的所有通路及相關基因都已經被克隆，每一條通路的反應步驟都已經大致研究清楚。然而，還有許多問題存在且並沒有得到徹底的解決。 比如，當DNA損傷發生時，細胞如何在最短的時間內，探測到不同的損傷，從而啟動相應的修復機制對損傷進行修復。DNA修復的不同通路是如何進行調節的。隨著研究的深入以及技術的發展，相信越來越多的DNA修復的調節機制以及細胞對不同的DNA損傷的動態反應會被發現，從而對DNA修復有更全面的了解，為解決因DNA修復通路發生突變而引起的癌症、衰老、免疫缺陷病等一系列疾病的治療提供理論基礎。

文獻來源：

[1] Wagner R Jr ,Meselson M.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1976,73 (11):4135-4139.

[2] Patricia J Pukkila,JanetPeterson,GailHerman,etal.Ge-netics,1983,104(4):571-582.

[3] DNA修復:為生命提供化學穩定性——2015年諾貝爾化學獎解讀.

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