腦炎病毒感染治療的新手段

04-27

病毒性腦炎是一類危害非常嚴重的疾病，目前只能靠支持治療來緩解癥狀，而且相關的後遺症比較難纏，目前發現的可以引起腦炎的病毒主要有幾大類：

[1] 脊髓灰質炎病毒（PV）和腸道病毒EV71型為代表的小RNA病毒；

[2] 日本腦炎病毒（JEV）、寨卡病毒（ZIKV）、西尼羅病毒（WNV）和蜱傳腦炎病毒（TBEV）等等為代表的黃病毒；

[3] 辛德畢斯病毒（SINV）、東方馬腦炎病毒（EEEV）、西方馬腦炎病毒（WEEV）和委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）為代表的披膜病毒科的甲病毒；

[4] 裂谷熱病毒（RVFV）為代表的白蛉病毒，拉克羅斯病毒（LACV）代表的正布尼亞病毒；

[5] 尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV）為代表的副粘病毒科亨尼帕病毒屬；

[6] 此外還有狂犬病毒（RV）為代表的彈狀病毒等等。

最近在《Cell》子刊《Cell Host&Microbe》上發表的一篇短篇文章提供了一種新的治療思路。

Cell Host Microbe. 2018 Apr 11;23(4):549-556.e3. doi: 10.1016/j.chom.2018.03.001. Epub 2018 Mar 29.

Small Interfering RNA-Mediated Control of Virus Replication in the CNS Is Therapeutic and Enables Natural Immunity to West Nile Virus.

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小干擾RNA（siRNA）的作用機理是通過結合信使RNA（mRNA），通過宿主本身就有的機制基因沉默機制，將siRNA靶向的mRNA最終降解，進而導致其表達的蛋白失去補充，進而出現一定的表型，這種技術現在已經是現代分子生物學上最常用的一種常規技術了。

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siRNA治療病毒性感染疾病其實在十多年前就已經「火」過一陣子了。但是效果的發揮常常伴隨著巨大的副作用和低效的靶向性，所以現在的治療策略通常是用一種可以包裹siRNA的脂質體或者其他囊泡，通過一定的策略來靶向運輸。

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而病毒性腦炎，大腦和其他器官組織之間是有血腦屏障（BBB）存在的，一般的治療策略，即通過血液給的葯很難突破這層屏障，或者效率很低，進而導致治療效果一般。

而這篇文章的創新就是通過鼻腔來給一種可以靶向進入大腦針對WNV的siRNA。

這種策略的聰明之處在於——

【1】採用的靶向策略是狂犬病毒的包膜蛋白G來源的一種短肽，這種短肽可以靶向神經元細胞（neuron-targeting peptide (RVG9R) ），這樣標記的siRNA就知道了自己的靶標了；

【2】其次，採用的給葯途徑是鼻腔，我們知道BBB難以突破。但是同時鼻腔可以繞過這個限制。鼻腔的嗅球直接就是腦神經進入鼻腔的神經纖維組成的。（P.S. 腦神經的易記口訣第一個就是嗅神經）。【經鼻黏膜吸收入腦轉運的通路主要有4條途徑：嗅神經通路、嗅黏膜上皮通路、血液循環通路和三叉神經通路。】

（關於這一點，大部分腦炎病毒都是蟲子叮咬後傳播的，只有狂犬是通過撕咬，尼帕病毒是通過呼吸道傳播的，之前 @gyroscope 也評論說直接呼吸道/鼻腔離大腦近，腦炎更重。其實是鼻腔的構造造成了這類病毒更容易進入大腦，而其他病毒需要突破BBB才能進入大腦，效率上低多了，這也大概是為什麼尼帕病毒腦炎癥狀、顯性發病率要遠遠高於非狂犬的其他腦炎病毒的原因。）

圖片搜集自網路

其實，對於腦炎病毒來說，除了狂犬，並非病毒感染了就會有腦炎，而是有一定的幾率的，大部分人群是不會出現腦炎癥狀的，只會有一過性的隱性感染，可能自己都不知道。

而病毒感染大部分是可以預防的，除了比較難以研製疫苗的，如HIV之外。所以文章在用靶向siRNA治療成功後的小鼠，可以產生長期的抗WNV的免疫應答也是可以預期的，也就是題圖的右側，治療過來的小鼠再感染WNV，小鼠就不怕了。

Small Interfering RNA-Mediated Control of Virus Replication in the CNS Is Therapeutic and Enables Natural Immunity to West Nile Virus?

www.sciencedirect.com

雜誌另外還出了一篇評述，高度評價了該文的意義。並且評述了這種治療策略用於臨床的隱憂和優勢。

Turning Up Your Nose for a Flaviviral Encephalitis Cure?

www.cell.com

Given these challenges, to the best of our knowledge, only a few viral-targeted siRNA approaches have been advanced into clinical trials to date.
One example is ALN-RSV0, which targets the RSV nucleocapsid gene. Intranasal delivery of this siRNA has demonstrated safety, tolerability, and efficacy in preventing RSV infection and in treating infection in lung transplant recipients in several clinical trials (phases I–IIB) (reviewed in Shahani et al., 2017).
HBV-targeted siRNAs are also being evaluated clinically (Maepa et al., 2015). Most advanced is ARC-520, which is comprised of two cholesterol-conjugated siRNAs and a hepatocyte-targeted membrane-lytic peptide and has shown safety and efficacy in a phase 2a clinical trial (Maepa et al., 2015).
Taken together, while several important challenges have to be addressed to enable its clinical use, direct nose-to-brain siRNA delivery may find utility in treating viral encephalitis and possibly non-infectious diseases involving the brain in humans.