原輔料相容性試驗法規要求和影響因素淺談

本文首發葯渡微信，作者: muzhang

原輔料相容性試驗在製劑開發過程中十分重要，為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。輔料的各項性質，以及外界各種因素都有可能影響原輔料相容性，在製劑研發的初期就需要進行考察。法規對各種劑型的原輔料相容性考察做了硬性的規定，但是並沒有提供詳細的試驗操作細節，這需要我們遵循科學的原則，進行合理的實驗設計。在做原輔料相容性試驗時，我們現在主要關注原輔料化學反應導致形狀改變，藥物含量降低和雜質升高等，而在實際操作過程中，輔料的吸附以及原輔料形成複合物等其它複雜情況也可能影響藥品質量，應該予以注意。

各國對原輔料相容性試驗要求

中國對原輔料相容性，在化學藥物製劑研究基本技術指導原則中的「四、處方研究」，「(二)輔料」「2、相容性研究」部分

藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請人可以通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。對於缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體製劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的(如稀釋劑等)， 可按主葯：輔料=1：5的比例混合 ，若用量較小的(如潤滑劑等)， 可按主葯：輔料=20：1的比例混合 ，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的試驗方法或其他適宜的試驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料葯和輔料分別做平行對照試驗，以判別是原料葯本身的變化還是輔料的影響。」如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用試驗數據證明處方的合理性。

ICH 指導原則Q8(R2)PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT中的「2.1.1」章節中

要求在製劑研發開始階段進行原輔料相容性試驗。應該評估在3.2.P.1所列賦形劑的藥物和輔料的相容性，對於多個原料葯，還應該討論各原料葯之間的相容性。

在FDA發布的「Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions」

原輔料相容性也有要求。ATTACHMENT2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)部分，第9條：9. What evidence supports excipient-drug substance compatibility andif applicable, excipient-excipient compatibility?

FDA發布的仿製葯案例(QbD)裡面也有提及

「Quality byDesign for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 」原輔料相容數據如表1和表2。從表中可以發現，原料葯和輔料的比例和中國對口服固體製劑的要求並不一樣， 此處採用的藥物和輔料的比例為1：1，同時也考察了N-1模式的相容性試驗 。網上有人分析，美國對原輔料相容性的指導原則規定的藥物和輔料的比例為1:1，然而經過檢索，並沒有發現此類指導原則。此種提法的出處可能就在這裡。在另外一個關於緩釋製劑的案例「Quality by Design for ANDAs:An Example for Modified Release DosageForms」原輔料相容性試驗也採用的如表1和表2的形式。

從以上的檢索我們可以發現，除了中國指導原則中對口服固體製劑的原輔料相容性有試驗操作的規定以外，其他國家和地區並無更詳細的介紹。

原輔料不相容的原因

原輔料相互作用後導致的藥物不穩定可以歸咎為以下3 種情況：①由原輔料本身造成，包括原輔料的物理化學性質、水分、雜質、比表面積、晶型等；②處方設計造成，包括原輔料比例、混合方式、制粒方式、包裝等；③外圍環境導致，包括溫度、濕度、光照等。

化學反應

我們在研究原輔料相容性，通常情況下主要考慮原輔料是否發生化學反應，通過HPLC的方法檢測藥物的含量和雜質的含量，而導致原輔料之間不相容化學因素主要包括： 輔料中雜質的影響；輔料物理結構的影響；輔料功能性質的影響 。

輔料本身性質或者加工過程殘留的物質都有可能影響原輔料相容性，例如我們經常聽說，還原糖(如乳糖)與伯胺和仲胺類藥物會發生美拉德反應，這是一個非常典型的例子。其他的輔料的不相容情況如表3。

剛才我們提到原輔料相容性，主要關注化學反應，其實還有另外兩種情況，例如原輔料形成複合物，以及輔料對原料葯的吸附等，可能影響藥物的晶型和溶出釋放等，製劑工作者應該在實際工作中引起注意。

形成複合物

四環素可與碳酸鈣形成難溶性複合物、苯巴比妥可與PEG-400 形成難溶性複合物，這些都導致主葯溶解度和口服生物利用度下降。

輔料吸附

西吡氯銨的陽離子可以被硬脂酸鎂顆粒表面的硬脂酸陰離子所吸附，導致西吡氯銨的抗菌活性下降。馬來酸依那普利可以被微晶纖維素所吸附，導致晶型改變，無定型增多，並且發生降解，形成不穩定的馬來酸胺和陰離子，而採用磷酸氫鈣時就可以避免這一現象。上述情況的出現，需要在原輔料相容性試驗過程中引入DSC等多種分析手段，不能只局限於HPLC進行含量和雜質分析。

多種外界因素有可能影響原輔料相容

例如水分，光照，溫度，機械應力以及pH值等 ，在具體案例中應該進行具體的分析。

結語

原輔料相容試驗，從製劑研發者的角度看，為製劑輔料和製劑工藝的選擇確定提供有效的數據。從監管者的角度看，提供原輔料相容試驗數據，是評價輔料是否影響產品質量的重要考慮。從國內外藥品監管機構的相關要求檢索可以發現，對原輔料相容試驗操作並沒有進行過多的具體規定，所以，研究人員應該根據各個品種的特點設計試驗的條件和方式，研究設計得合理、科學即可，最關鍵的是研究者能夠獲得有效和有價值的信息。本文主要通過文獻的檢索和前人經驗匯總而成，可能有不詳細或者遺漏的地方，請大家批評指正。