滴血驗癌？被濫用的癌症分子篩查

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一、歷史教訓

根據統計，在上世紀80-90年代期間，男性的癌症發病率陡然上升，從1975年代約450/10萬，在1990-1995年間突然達到了約650/10萬。

這是怎麼回事？

原來，就在那段發病率突然上升的時間，前列腺特異性抗原（Prostate-specific antigen，PSA）被用來篩查前列腺癌。在臨床上引入這個分子篩查指標之後，男性前列腺癌的發病率翻了不止一倍。

PSA測試是什麼呢？前列腺上皮細胞會分泌一種叫PSA的蛋白質，釋放到血液中。一般情況下，PSA在血液中的濃度是很低的。但是，前列腺癌或其他前列腺病變會導致PSA的分泌大量增加。因此，檢測PSA蛋白分子的濃度，在當時就被開發成了前列腺癌的早期篩查指標。

然而大約在十年前，PSA早期分子篩查卻被逐步叫停，並將指南修改為，僅建議年長男性（如50歲以上的無前列腺癌家族史男性）檢查PSA。因為，約75%的PSA陽性男性，根本就沒有罹患前列腺癌。

二、數字遊戲

近幾年，癌症分子早期篩查這個概念可謂炒得火熱。「滴血驗癌」這個說法，可謂走入尋常百姓家。有時候我們還會看到一些新聞報道，說某個癌症早篩分子的靈敏度、特異度和符合率都達到90%以上，巴不得趕緊上臨床用。

90%這個數字，看著還有點小激動，但這意味著什麼呢？

在統計上，我們是這麼來進行計算的。首先我們會得到這麼一個表格：

所謂篩查的「靈敏度」，是指當你真的有病的時候，篩查到底有多大把握說你有病。用數學公式來表示，靈敏度 = A / (A+C)。

所謂篩查的「特異度」，是指當你真的沒病的時候，篩查到底有多大把握說你沒病。用數學公式來表示，特異度 = D / (B+D)。

但是，篩查的目的是，在不知道自己有沒有病的時候，用簡單廉價的方法快速驗一驗。這種事先不知道真實情況如何，但篩查準確預測出真實結果的能力，叫做「陽性預測值」與「陰性預測值」。

陽性預測值 = A / (A+B)，即篩查說你有病時，你真的有病的概率是多少。

陰性預測值 = D / (C+D)，即篩查說你沒病時，你真的沒病的概率是多少。

最後，「符合率」是指，當篩查說你有病或者沒病時，你真的有病和真的沒病的概率是多少。符合率 = (A+D) / (A+B+C+D)。

下面我們來模擬一組數據。根據最新統計數據，2009-2013年間，美國男性肺癌的發病率為75/10萬（0.00075），屬於高發腫瘤。假定新聞報道了一組「滴血驗肺癌」的靈敏度、特異度、符合率數據都為90%，那麼這個早篩到底有多靠譜呢？

藉助前述的公式，我們通過小學水平的數學運算可以得到下面這張模擬數據表：

現在，讓我們來計算一下陽性預測值，也就是：篩查說你有病，你到底有多大幾率是真的有病？這裡，陽性預測值 = A / (A+B) = 67.5 / 10060 ≈ 0.0067。也就是說，當靈敏度、特異度、符合率都為90%的「滴血驗肺癌」說你有病時，你僅有0.67%的幾率真的得了肺癌……

有興趣的朋友，可以自行運算一下陰性預測值……

所以說，不報道陽性預測值的癌症早篩研究，都是耍流氓。

三、繼續打臉

小兒急性淋巴母細胞性白血病（ALL）中，有個著名的基因結構異常，那就是TEL和AML1基因的融合。那麼，我們能不能將這個基因融合作為小兒ALL的早期分子篩查標記呢？遺憾的是，每8000名攜帶TEL-AML1融合基因的新生兒，只有1名會最終罹患ALL。【參考文獻：Blood Cells Mol Dis. 2009 Mar-Apr;42(2):117-20.】

又比如，在腫瘤中存在著驅動性基因突變。諸如TP53等基因的突變，在各類腫瘤中均存在。那你說，將TP53的突變作為癌症早期篩查的指標好不好呀？依然得慎之又慎。在我們身上正常的、暴露在陽光下的眼蓋皮膚，有1/4的細胞就存在著大量腫瘤驅動性突變，其中就包括了TP53。【參考文獻：Science. 2015 May 22;348(6237):880-6.】

至此，結論非常明確：有癌症相關基因的突變，未必能夠引起腫瘤。許多其他的分子水平上的變化，比如開篇講的PSA，也未必能夠指征腫瘤的發生。現階段，「滴血驗癌」跟「滴血認親」一樣不靠譜。

而PSA的例子又告訴我們，濫用分子篩查，會導致過度診斷，過度治療，給人帶來不必要的痛苦。就算是高危人群，也應該在PSA檢查後，藉助其他手段進一步確診。這就好比在過海關時，一旦觸動了金屬警報器（早篩），就會被當成某些份子亂槍打死，未免過於誇張。正確的做法應該是，再設一道檢查關卡，比如搜身，來進一步確證。

四、並非一無是處

所以，腫瘤的分子診斷，便只是辣雞了？並非如此。只是說，在現階段，需要採取正確的姿勢來運用分子診斷。

事實上，分子診斷已經在腫瘤的臨床病理中廣泛運用了，並指導著用藥等多種後續工作。這句話埋著一個大前提，即腫瘤已經發生了，而後我們通過手術、穿刺或者抽血等多種方法，將樣本取出來進行分子診斷。

利用分子診斷，臨床醫生可以判斷腫瘤的遺傳背景，並有針對性地制定用藥方案。當腫瘤出現耐葯，我們又可以通過分子診斷技術，藉助抽血等方法，在快速獲知腫瘤的新突變並修改用藥方案的同時，又不會給病人帶來痛苦。當病情穩定，我們又可以再度利用非侵入性的分子診斷，來檢測腫瘤是否有複發的跡象。

其次，分子診斷對高危人群是有積極作用的。一般而言，有腫瘤家族史，和/或高齡的人群，是某些腫瘤的高危人群。早期診斷早期發現，往往有助於及早介入治療，提高生存率。比如，當家族裡有多人罹患乳腺癌時，還未罹患乳腺癌的人可以去檢測包括BRCA1/2基因在內的突變。當早篩出現陽性時，就需要藉助其他手段，定期檢查。極高危人群甚至可以在醫生的指導下，使用藥物、手術來預防乳腺癌的發生。

簡單來說：現階段，健康人不需要把「滴血驗癌」太當回事，而高危人群和腫瘤患者，就需要認真考慮分子篩查與診斷的重要性了。