死亡起源（十五）—— 修復與再生

簡介：這篇文章的話題雖然是死亡， 但是， 這篇文章真正要討論的， 卻是「永生」， 或者， 是某種程度上的"永生」。

本文於2016年3月開始，連載於西西河論壇，到目前更新到了第十九節《自我意識，究竟是什麼》。我自己簡單統計了一下， 到目前為止， 在西西河這個小眾的網站，點擊超過42萬，全系列得「花」（西西河的獎勵措施，相當於點贊）超過2400，因為西西河是個國外的小眾論壇，有時候也會被牆，我覺得有必要我將此文連載轉發到知乎上，以供大家討論。附本文在西西河的連接：【原創】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。

續上，死亡起源（十四）—— 衰老溯源和衰老故障

4.4 衰老與機體的自我修復

自古以來，關於衰老和死亡，一直有個被我們認為是天經地義的觀點：生命之所以會衰老和死亡，是各種損耗所致，這是自然規律。但是稍微想一下，就可以發現這裡面有一個矛盾：生命既然可以被創造出來，它既然可以從一個受精卵演變成一個高度複雜的有機生命體，那麼，在技術上講，生命如果要實現自我修復，將會是一件比創造它更加複雜的工作嗎？ 答案顯然是否定的，從技術上講，維修顯然要容易許多。這就好像維修一個航空發動機要遠比製造一個發動機簡單一般。許多航空發動機，經過多年的維修和更換零部件之後，這台發動機的所有零件可能都被更換了一遍，而屬於最初出廠發動機的部分，可能就只剩下這個發動機的銘牌上的那個序列號了（Serial Number）。而這台發動雖經過許多次翻修，其性能和可靠性卻可以和一台全新的發動機相差無幾。

如上一章所述，我們知道了衰老過程中，也是會出現各種故障的，而且這些故障，都不能用消耗論來解釋。另外，基因和器官結構都和我們非常接近的，才15歲就已經衰老的狗，其實也暗示了這樣一點。由此，我們其實很快可以得出一個被我們所忽視，卻非常顯而易見的結論：衰老，似乎和時間並不完全相關，前面所觀察到的各種故障，表現出來的，更象是程序失控所導致的問題。或者，如狗一般，它們的程序代碼中，壽命這個變數，暫時就是那樣設定的。

我們再思考一個問題，前面例子中提到的，可以「永生」的水螅，它們為什麼可以做到「永生」呢？答案是：它們體內有大量的幹細胞，它們也因此擁有幾乎無限的再生能力，它們強大的再生能力，是導致它們「永生」的關鍵。在水螅體內，它們的觸角和足內的分化細胞在被不斷剔除，被從體內「游」來的新細胞代替，水螅的身體因此一直處在一個不斷被修復和更新的狀態。對於它們，要獲得衰老和死亡的能力，或許是需要增加額外的自殺機制的。和水螅類似的，壽命可以長達幾千年的許多大型喬木，它們的長壽，很大原因也是來自於它們體內分生組織中的幹細胞和強大的再生能力。

總之一句話，導致它們「永生」的一個關鍵因素，是來自於它們強大的再生能力。而且，事實上，如水螅般不會衰老的動物，還有許多。許多的動物，包括許多脊椎動物，都被歸類於「Negligible senescence」 （衰老很不明顯/不會衰老），它們或許會死亡，但是，它們可能不會衰老——至少是衰老很不明顯，這個話題我們在文章後面會討論。

其實我們的機體也是一直在不斷地進行著再生和自我修復的，這點和水螅並無太大的不同。我們的組織和器官以及細胞，無時無刻不在進行著自我修復與更新以保證我們的生存。而且我們童年的身體也告訴我們，我們是有，或者曾經有很強的自我修復和再生能力的。只不過成年後，我們的這種自我修復和再生能力被設定成有限的了。 我們之所以只進行有限的自我修復，或許只是因為我們曾經是源自於水螅的「花」，而花本來就是要凋謝的。當然，這或許還和哺乳動物的演化史有關。不過最終我們都受益於衰老和死亡機制，它使得我們的物種變得更加具有競爭優勢。

事實上，如果有必要的話，許多動物所表現出來的自我修復和再生能力，也往往令我們嘆為觀止。 比如螃蟹和海星的斷肢再生；還有新陳代謝旺盛，不斷更新，似乎永遠不會衰老的可以活到140歲以上的龍蝦；具有超強再生能力，可以再生四肢、尾、爪、眼睛和各種內部結構的脊椎動物蠑螈；以及各種植物的再生、無性繁殖等等；以上這些，其實都在局部或者整體上打破了死亡的界限。我們也由此可以相信，所謂衰老和死亡的開關打開與關閉，肯定是和生物的再生能力相關的。

為了討論我們肌體的自我修復與再生能力，我們還需要更深入一些的討論——和我們同屬於脊椎動物的蠑螈將會是一個非常有趣的例子。其實可以再生的動物非常的多，只是，高級到如蠑螈這樣的脊椎動物卻不多。關於蠑螈的研究其實已經進行了許多年，所以我們也因此獲得了不少關於它們機體修復的有趣的信息。

作為一種和我們相當接近的脊椎生物，蠑螈表現出了令人驚嘆的再生能力，它們可以再生四肢、尾、爪、眼睛、甚至還包括脊髓和腦組織！我們知道，斷肢再生可不是一件簡單的事情，蠑螈的前肢幾乎與人類的手臂一樣複雜，它需要再生所有的骨骼，皮膚，肌肉，神經，血管等等。還要記憶自己的形狀和位置，在合適的位置，恢復自己原來的模樣，並且還不留下疤痕。

圖63. 蠑螈的肢體被切除後，大概在40天內，就可以再生出一個完美的，包括關節、血管、肌肉和神經在內的全新的肢體，而且，沒有疤痕

相信有人會說，蠑螈之所以有超強的再生能力，或許是因為它具有非常特別的，我們人類沒有的基因，有非常特別的機制，總之，它非常的特別，這種特別的機制，或許和我們人類無關。真的是這樣子的嗎？我們先看看人類的例子。

早在1974年，研究者就發現了10歲左右的兒童，具有指端再生的能力[43]。他們被切斷的指端，往往是可以再生的，這樣的報道已經累積有上千例。一個比較典型的例子，則是2005年，一個叫Lee Spievack 的60歲的老頭，他在一次玩航模飛機的時候，右手中指指端被螺旋槳切掉了2.5厘米長的一段。不過，大約4個禮拜後，他被切掉的指端，又長回來了[63]。這證明了老年人也是有相當強的指端再生能力的。現在的研究知道，要獲得指端的再生，還是有一個小技巧的，那就是，不能用手術縫合傷口處的皮膚，只需要簡單清創並包紮傷口即可。因為縫合後的皮膚會抑制這種再生能力。

人類的指端再生，雖然看起來沒有蠑螈那麼神奇，不過，要實現這樣的再生能力，也是需要記憶斷肢的位置，並在斷肢部分，完整再生包括血管，皮膚，骨骼，神經，肌肉，肌腱，甚至指甲等一系列組織的，整個過程，其實一點也不簡單。而且，和蠑螈再生類似的是，人類的指端再生，也沒有疤痕。我們的指端再生，和蠑螈最大的區別是，蠑螈可以再生出非常複雜而且完整的關節，而我們不能。

圖64. 2005年，一個叫Lee Spievack 的60歲的老頭,在中指指端被切除2.5厘米後，完美再生了包括血管，皮膚，骨骼，神經，肌肉，甚至指甲在內的指端

其實，對於蠑螈的強大的再生能力，這種咋看起來很神奇的事情，細想起來，卻也並非十分的特別。因為我們每一個人都是從一個受精卵開始，僅僅憑一個細胞，通過位置誘導分化的方式，就可以將自己的整個身體的3D架構構建出來。蠑螈的再生，只是修補一下自己，和我們的受精卵的神奇再造過程相比，似乎也算不了什麼。

為了詳細討論蠑螈和我們的再生能力，我們以蠑螈的斷肢再生為例進行討論。作為比較，我們先討論一下人類胚胎的肢體生長過程。

在我們的胚胎髮育過程中，我們的的四肢的發育，是從「肢體區」（limb field）開始的。我們大概在胚胎髮育第四周的時候，「肢體區」這裡會長出一個芽狀突起，也就是「肢芽」（limb bud），這其實和水螅的「出芽」生殖是蠻象的，只是這種出芽，不會長出一個新水螅，而是長出一個比水螅更複雜的，新的肢體（手或者足）。隨之，如下圖所示，這個「肢芽」會釋放一些信號，它會在肢芽的外端，誘導出一個叫頂端外胚層嵴（apical ectodermal ridge，AER） 的區域。這個AER區，則會成為誘導肢體生成的主要信號中心。和AER類似的，還會生成一個叫ZPA的信號產生區。

圖65. 胚胎髮育過程中產生的「肢芽」。這個「肢芽」（limb bud）會釋放一些信號，它會在肢芽的外端，誘導出一個叫「頂端外胚層嵴」（apical ectodermal ridge，AER） 的區域。這個AER區，則會成為誘導肢體生成的主要信號中心。和AER類似的，還會生成一個叫ZPA的信號產生區

我們已經知道，細胞是一個可以接受輸入信號和參數的「封裝對象」，因此，「肢芽」區的胚胎幹細胞，可以接受AER區發出的信號。受這些信號的誘導，這些胚胎幹細胞會生長、分裂、分化，生成包括骨骼，關節，肌肉，血管，神經，皮膚等等在內的一系列組織，最後長成一個完整的肢體。隨後，指頭（趾頭）間的蹼膜細胞，會有序的凋亡，消失。如果小孩生下來會出現所謂的「返祖現象」，手指間有蹼膜的話，那就是這段程序出現了故障了。總之，簡單說起來，我們胚胎時期的肢體發育，就是這麼一個過程。這樣神奇的再造能力，想想都覺得很奇妙。而且，我們胚胎的發育過程所表現出的再生能力，一點也不比蠑螈的肢體再生能力差，不是嗎？

圖66.大概6周的胎兒，可以看出他已經開始長出四肢了

大體了解人體胚胎的肢體發育過程後，那麼我們再來看看，蠑螈在肢體斷裂後，它們的體內又發生了什麼。蠑螈在受傷後，傷口處很快就會被一層表皮細胞覆蓋，然後呢，幾天內，表皮上就會形成一個被稱為「頂端上皮蓋」（apical epithelial cap）的覆蓋層，這個「頂端上皮蓋」對於蠑螈的再生非常重要，因為它是肢體再生的信號中心。這個信號中心會發出適當的信號來誘導相關細胞生成相關的肢體組織。

當然，蠑螈要實現肢體的再生，中間還有一個技巧，就是，蠑螈需要把體內的已經成熟的「體細胞」，通過「去分化」(dedifferentiation)程序，變成原始的（也可以說是「年輕的」）類似胚胎「幹細胞」的狀態。這裡稍微解釋一下：所謂的「幹細胞」（Stem Cell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，因此它具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，也被稱為「萬用細胞」。而且根據《自然》雜誌2009年7月的報道，蠑螈體內的這些「去分化」的體細胞都能夠記住自己來源，然後移動到合適的位置，恢復自己所代表的那種體細胞[42]。可以將體細胞「去分化」成類似胚胎幹細胞的狀態，是蠑螈可以實現再生的一個關鍵。

然後呢，再過一段時間，這些恢復到胚胎幹細胞狀態的細胞群，會形成一個叫「芽基」（blastema）的組織，隨後，這些組織最後會慢慢長成一個肢體。

現在，我們將蠑螈的再生過程，和人類的胚胎髮育中，肢體的生長過程比較一下，我們會發現什麼？它們非常的接近，不是嗎？他們都有一個信號中心，都是受到信號中心誘導而發育的。而且，2007年9月，加州大學一個研究團隊發表在《Science Direct》的一篇文章[64]，則告訴我們，蠑螈再生過程中的「芽基」（blastema）細胞，和胚胎髮育過程中的「肢芽」（limb bud）細胞，是相同的。這揭示了，蠑螈的再生過程，只是重演了胚胎髮育形成四肢的過程。

圖67.蠑螈肢體再生過程。圖片來自2008年5月，台灣版的《科學美國人》（台灣譯作《科學人》）

這意味著什麼呢？這意味著，我們的DNA裡面，也有蠑螈再生過程中，由「芽基」到肢體再生所需要的那段代碼，因為我們都需要經歷胚胎髮育的過程，我們必然擁有這段代碼。而且，雖然沒有詳細的關於我們指端再生的研究報告，畢竟我們不能切斷人的手指來做研究，但是，我相信，人類的指端再生過程，很可能也經歷了蠑螈再生過程中所經歷的體細胞的「去分化」過程。

其實科學發展到今天，要實現體細胞的「去分化」，並不是一件多麼困難的事情。一個最簡單的辦法，便是將一個體細胞與去核卵細胞融合，通過卵子來誘導體細胞去分化，使它變成胚胎多能幹細胞，並且可以將它重新演變成為一個全新的生命，這就是著名的「克隆」技術了。世界上第一隻克隆羊「多莉」（Dolly)誕生於20年前的1996年7月5日。更進一步的是，在2009年，由中科院動物研究所周琪研究員和曾凡一領導的研究小組，將小鼠身上的「體細胞」，用轉錄因子誘導的方法，得到了「iPS細胞」（「誘導多能幹細胞」），他們將iPS細胞植入子宮，先後育出27隻小黑鼠。在世界上首次證明，iPS細胞具有與胚胎幹細胞相似的全能性，能發育成一個完整的生命體。該項成果在國際權威雜誌《自然》上發表後引起國內外強烈的反響，被美國《時代》周刊評為2009年世界十大醫學突破之一，併入選2009年中國基礎研究十大新聞。

圖68. 克隆羊Dolly和她的第一隻小羊Bonnie. （1998）

圖69. 周琪和曾凡一團隊的iPS細胞克隆鼠「小小」 （2009）

上面的研究告訴我們，我們的體細胞和多能幹細胞之間並沒有什麼無法逾越的鴻溝。它們之間的關係，就彷彿是蜜蜂的蜂后與工蜂一樣，原本就是同一樣東西，它們之間是可以互相轉化，可以相互誘導或者分化轉變的。而且，如果我們再考慮到生殖細胞的「永生」的特點（我們都是生殖細胞億萬年不斷分裂的結果），體細胞被抑制的「永生」能力，也就呼之欲出了。事實上，曾一凡和她的合作者們，已經成功了培育出了多代老鼠，而且這些老鼠是可以正常生育的，和有諸多缺陷的多莉羊不同的是，它們後代暫時也沒有發現可見的異常。以上這些都實際上成功的打破了體細胞的分裂限制，實現了現實意義上的「永生」。

關於我們體細胞的「永生」能力，我們還可以通過觀察體細胞的一種極端情況看出，那就是癌細胞。癌細胞其實是一種非常有趣的細胞............

待續...........請點擊： 死亡起源（十六） —— 癌症溯源

備註與參考文獻

[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009

[43].^ Illingworth Cynthia M. Trapped fingers and amputated fingertips in children.. J. Ped. Surgery. 1974, 9: 853–858.

[63] Did this man really regrow his finger with magic dust? 鏈接出處

[64] Akira Satoh, David M. Gardiner, Susan V. Bryant, Tetsuya Endo1，Nerve-induced ectopic limb blastemas in the axolotl are equivalent to amputation-induced blastemas，doi:10.1016/j.ydbio.2007.09.021