細胞因子風暴研究進展

細胞因子風暴（英語：Cytokine storm）又稱高細胞介質症（Hypercytokinemia），一種不適當的免疫反應，因為細胞因子與免疫細胞間的正回饋循環而產生。這也被認為是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不過美國疾病控制與預防中心認為這一癥狀與H1N1之間的沒有充分的證據可以展示其關聯性。

癥狀為高燒、紅腫、腫脹、極度疲倦與噁心。在某些情況下可能致命。治療：當免疫系統對抗病原體時，細胞素會引導免疫細胞前往受感染處。同時，細胞素也會激活這些免疫細胞，被激活的免疫細胞則會產生更多的細胞素。通常來說，人體會檢查並控制這個反饋循環。但是在有些情況下，情況會失控，導致一個地方聚集了太多被激活的免疫細胞。目前為止，還沒有完全了解這一現象的具體成因，但是有推測認為可能是由於免疫系統對新的、高致病的病原體產生的過激反應。

細胞因子風暴有可能會對身體組織和器官產生嚴重的損傷，比如當其發生於肺部，過多的免疫細胞和組織液可能會在肺部積聚，阻塞空氣進出，並導致死亡。

細胞因子風暴與各種感染性和非感染性疾病有關，甚至是治療性干預嘗試的不幸後果。已有研究證明其在移植物抗宿主病、多發性硬化症、胰腺炎或多器官功能障礙綜合征中出現。隨著研究的深入，對細胞因子風暴的細胞定位和分子機制有所了解，並有助於病毒性癥狀尤其是流行性感冒的治療。

細胞因子是由細胞分泌出來用於細胞間信號傳導和通信的多種小蛋白質，具有自分泌、旁分泌和/或內分泌活性，並且通過結合受體引發多種免疫應答。細胞因子的主要功能有控制細胞增殖和分化、血管發生、免疫、炎症反應的調節（表1）。

表一：與細胞因子風暴相關的因子主要類型及功能

干擾素（IFNs）是一種細胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原體的先天免疫中起核心作用。根據干擾素受體特異性可以將其分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受體為異二聚體複合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通過結合受體IFN-γR1/IFN-γR2發揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結合受體複合體IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性，保護小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通過Jak-STAT信號通路轉導信號，結合受體導致下游信號級聯的啟動，其結果是轉錄因子的激活和數百種IFN刺激的基因的誘導。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調節特性的蛋白質產物。IFNs（通常與其他藥物組合）可以用來治療病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些類型的白血病和淋巴瘤以及多發性硬化中。

白介素與IFN相反，主要在免疫細胞分化和激活中起作用，屬於免疫調節劑。白介素可以是促炎或抗炎的，並且像所有細胞因子一樣，引起多種反應。IL-1α和IL-1β是通過直接和間接機制介導宿主對感染的反應的促炎細胞因子。在它們的生物學功能中，這些細胞因子增加了急性期信號傳導，免疫細胞向原發感染部位的運送，上皮細胞活化和繼發性細胞因子產生。

趨化因子是細胞因子最大的家族，這些小分泌蛋白根據其前兩個半胱氨酸殘基的間隔分為四種類型（CXC、CC、C和CX3C）。趨化因子作為化學引誘物起到控制細胞遷移的作用，特別是免疫系統的遷移，有助於胚胎髮生，先天和適應性免疫系統發育和功能以及癌症轉移等多種過程。大多數趨化因子被認為是炎症性的，並且它們被響應於病毒（或其他微生物）感染的各種細胞釋放。促炎趨化因子的釋放導致免疫系統細胞（嗜中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞）募集到感染部位。儘管大多數細胞因子具有多效性，但是對於特定細胞類型，免疫細胞的趨化因子募集可以是高選擇性的。例如，IL-8、CCL2（單核細胞趨化蛋白MCP-1）和CCL11（嗜酸細胞活化趨化因子）分別是嗜中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞的主要化學引誘因子。

集落刺激因子（CSF），如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）和粒細胞遊離刺激因子（G-CSF）刺激造血祖細胞增殖和分化。集落刺激因子也與炎症有關，有證據表明，這些因子可能是包含IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）的相互依賴的促炎細胞因子網路的一部分。研究表明，CSF通過增加炎症部位的細胞因子，提高巨噬細胞的數量，使炎症反應持續。

腫瘤壞死因子（TNF）可能是最有名的和最強烈的促炎細胞因子，它在細胞因子風暴中起著重要作用。TNF被認為是急性病毒性疾病的中樞細胞因子，包括流感病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒引起的疾病。TNF由多種免疫細胞表達。TNF蛋白超家族擴大了TNF的多效性。過量的TNF產生與許多慢性炎症和自身免疫性疾病相關。TNF抑製劑已被批准用於治療炎症性腸病、牛皮癬和類風濕性關節炎。

肺部炎症反應的強度反映了促炎細胞因子（如TNF和IL-1）及其同源可溶性受體或抑製劑TNFR1，TNFR2和IL-1RA之間的平衡，抑制這些炎性細胞因子的活性在肺泡液的水相中。抑制肺部炎症的一種機制是調節特定細胞類型的活化。例如，肺泡巨噬細胞上的CD200R表達有助於通過抑制巨噬細胞活性來解決流感病毒感染期間的肺部炎症。負調節因子如IL-1受體相關激酶（IRAK-M），細胞因子信號傳導抑制因子1（SOCS1），磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3K），Toll相互作用蛋白（TOLLIP）和鋅指蛋白A20，也有助於通過預防異常的TLR活化來維持先天免疫過程。巨噬細胞和某些類型的T細胞（Th2和調節性T細胞）和B細胞的抗炎細胞因子（主要是IL-10）的產生代表調節促炎反應的另一種機制。儘管IL-10最常被認為是抗炎細胞因子，但最近的證據將IL-10與纖維化中的潛在作用聯繫起來，據報道IL-10表達增加會誘導膠原蛋白生成和纖維細胞募集到肺中。相比之下，IL-6與其可溶性受體之間的相互作用增強了靶細胞上IL-6的活性，提供了當可溶性TNF受體和IL-1RA濃度非常高時增強TNF和IL-1活性的機制。由於促炎和抗炎機制的平衡對於維持肺免疫穩態至關重要，可以想像，如果這些調節機制中的一種或多種不存在或異常調節，則結果可能有助於細胞因子風暴。

細胞因子風暴是對急性或慢性損傷的免疫反應，可能由疾病本身或通過針對潛在疾病的治療引起，結果是可以引起膿毒症樣反應並可能導致多系統器官衰竭甚至死亡的細胞因子的壓倒性釋放。

細胞因子風暴主要由以下幾個特點：

?在細胞因子風暴中，大量產生的不同種族的細胞因子和趨化因子，其在急性嚴重全身性炎症併發症的發展中起病理作用。

?細胞因子風暴的發生可以引發多種疾病（包括感染（嚴重敗血症，敗血性休克））、創傷、損傷、急性胰腺炎、風濕性疾病。

?IL-6可以作為細胞因子風暴中疾病嚴重程度和預後指標的生物標誌物，其表達優於TNF-α和IL-1。

?通過觸發反式信號傳導途徑，高濃度的IL-6可以誘導血栓形成、血管滲漏和心肌功能障礙相關的各種病理功能，導致組織缺氧、低血壓、多器官功能障礙和彌散性血管內凝血。