深扒 | CAR-T領域的三國演義

談起當下最新的腫瘤治療技術，CAR-T無疑排在榜首。國內外從事CAR-T技術研究的公司很多，最著名的三家便是諾華（Novatis）、朱諾（JUNO Therapeutics）和凱特（Kite Pharma）。

諾華更是在FDA專家審批環節拔得頭籌，有望成為首個CAR-T藥物的所有者。

凱特緊隨其後，Axi-Cel（KTE-C19的商品名）已經完成BLA申報流程，目前進入FDA審批環節，進度上僅落後諾華兩個月。

朱諾的首個CAR-T藥物JCAR015 由於5例治療相關死亡，其研發進程已經被終止。該公司將研發重心轉到JCAR017，最早有望在明年上市。

三國演義的由來

剛接觸CAR-T領域的人可能會有這樣的疑問：為什麼CAR-T技術第一梯隊有三家公司，而且剛好是上述三家？答案其實很簡單，這三家公司背後各有一位大牛，他們是最早一批從事CAR-T臨床研究的科學家。

這三位大牛分別是美國國家癌症研究所（和凱特合作）的Steven A. Rosenberg、賓夕法尼亞大學（和諾華合作）的Carl H. June及紀念斯隆-凱特琳癌症中心（和朱諾合作）的Michel Sadelain（下圖依次從左到右）。

另外，朱諾和佛瑞德-哈欽森癌症研究中心及西雅圖兒童研究所有密切合作，這三家單位參與了朱諾的創辦，而Michel Sadelain本人也是朱諾的聯合創始人之一。

值得一提的是，凱特的創始人Arie Belldegrun曾在Steven A. Rosenberg手下工作。

殊途同歸

上述三位大牛中，Steven A. Rosenberg是腫瘤免疫治療的老兵，目前已是77歲高齡。他的科研生涯就是一部腫瘤免疫的發展簡史，從IL-2、腫瘤浸潤淋巴細胞到最新的癌症疫苗都有涉及。早在1989年，以色列科學家Zelig Eshhar便設計了最早版本的CAR-T，因此受到Steven A. Rosenberg的邀請，去他的實驗室做訪問學者，而Steven A. Rosenberg也得以和CAR-T結緣。

Carl H. June和CAR-T的偶遇帶有浪漫而悲情的色彩。他本來的研究方向是改造T細胞，以殺死HIV病毒。然而，他的首任妻子於2001年死於卵巢癌，使他將研究重點轉到利用T細胞治療腫瘤。2003年，在一次會議上聽到聖猶大兒童研究醫院Dario Campana的報告後，Carl H. June跟Dario Campana要了一些後者設計的CAR，而這也為後來的專利糾紛埋下伏筆。

2015年，諾華通過支付1225萬美元和未來銷售提成，和聖猶大兒童研究醫院解決該糾紛。

Michel Sadelain是三位大牛中最年輕的。他的研究生階段正好趕上上個世紀80年代基因治療研究的浪潮，而他於彼時便有利用基因編輯技術改造T細胞以殺死腫瘤細胞的想法，儘管當時幾乎沒有人看好。博士畢業後，他去懷特海德研究所學習基因治療技術，並於1992年成功實現T細胞基因編輯。後來Michel Sadelain到了紀念斯隆-凱特琳癌症中心工作，並於2003年證實經過改造的T細胞可以清除小鼠中的腫瘤。

Michel Sadelain和Steven A. Rosenberg及Carl H. June分享了CAR設計，Steven A. Rosenberg也表示美國國家癌症研究所的CAR-T工作很大部分要歸功於Michel Sadelain。

大牛的賽跑

有了動物實驗的數據，接下來就是誰能首先在臨床上證實CAR-T技術的療效。此時，三位大牛之間由最初的合作分享轉為競爭模式，展開諾貝爾獎潛在候選者卡位賽。

2010年，Steven A. Rosenberg首先在《Blood》雜誌報道1例接受CAR-T治療的病例。患者的淋巴瘤在治療後萎縮，但沒有痊癒。

真正的突破來自1年後Carl H. June的工作。他先後在《新英格蘭醫學》和《Sci Transl Med》雜誌報道3例接受CAR-T治療的病例，其中2例完全治癒。這極大地鼓舞了癌症研究領域，因為治癒是無數癌症研究人員和患者的終極夢想。

2012年，Emily Whitehead的成功治癒不僅使她本人成為家喻戶曉的名人，也為CAR-T技術和Carl H. June做了一次極其成功的推廣。截至目前，Emily依然健康快樂地活著。

儘管在CAR-T載體構建及製備方面做了大量工作，Michel Sadelain團隊的臨床研究卻姍姍來遲。直到2013年，他才在《Sci Transl Med》雜誌報道5例接受CAR-T治療的病例。雖然病例數更多，影響力卻不能和兩年前Carl H. June的工作同日而語。

有意思的是，儘管Steven A. Rosenberg的臨床工作提前1年發表，Carl H. June並沒有在《新英格蘭醫學》的文章中引用該工作。這也引起Steven A. Rosenberg的抗議。另外，在諾華和聖猶大兒童研究醫院的專利糾紛中，朱諾站在後者一邊。

客觀來說，三位大牛都為CAR-T技術的優化和臨床應用做出巨大貢獻。未來如果這個領域頒發諾貝爾獎，三位都有資格獲得。Steven A. Rosenberg在腫瘤免疫領域的長久工作和貢獻絕對當得起這個獎項，而Michel Sadelain和Carl H. June分別在基礎和臨床上的突破性工作對CAR-T技術的成功必不可少。

唯一的麻煩來自Zelig Eshhar的安排，他是公認的第一代CAR設計者，也有問鼎諾貝爾獎的資格。

第一代產品

比較三巨頭第一代CAR-T產品的設計，朱諾和凱特相似程度更高，共刺激結構域都是CD28，CAR則是通過逆轉錄病毒載體轉染進T細胞。

諾華採用4-1BB，載體選擇慢病毒。研究表明，採用CD28設計的CAR-T細胞在病人體內可以迅速增殖，見效快，但體內停留時間不長。這樣的結果是病人在治療初期副作用過大而死亡，並且容易複發。朱諾JCAR015先後出現的5個死亡病例跟這種設計應該有很大關係。在後續產品JCAR014和JCAR017中，朱諾放棄CD28設計，轉而採用4-1BB。採用CD28設計的凱特也報道2個死亡病例。

圖片來源於Celgene公開資料

在最近公布的諾華申報材料中，同樣出現2例治療相關死亡病例（在分析的97個病例中，共有5個死亡病例被認定為跟病情進展無關，而其中3例死於感染）。因此，很難說哪一種設計絕對安全。

有意思的是，病人在輸注CAR-T細胞後，初期反應越劇烈，治癒的可能性越高，應驗了「殺敵一千，自損八百」這句話。關鍵在於如何控制這些副作用。

在諾華的臨床試驗中，大部分病人出現不同程度的細胞因子釋放綜合症（CRS，81.4%），而沒有1例病人因為CRS而死亡。另外，研究表明兒童更容易挺過治療初期的各種副作用。

關於下一代CAR-T的設計，綜合已有的數據，4-1BB應該更有優勢，即使安全性沒有更高，治癒率方面是一個重要優勢。與之相伴的問題是CAR-T細胞持續停留在體內，如果非特異殺傷作用明顯，意味著病人要長期忍受帶來的副作用。另外，開展臨床試驗時，相應醫院處理各種治療相關副作用的方案非常關鍵。

產品線比較

儘管諾華在CAR-T藥物申報中先拔頭籌，其產品線單一，目前唯一公開的在研產品是人人源化CD19-CAR-T（CTL119）。去年，諾華更是大幅裁員從事CAR-T研發部門的員工。因此，CAR-T技術似乎不是諾華產品線的重點，除非首個CAR-T藥物的上市改變公司管理層的決定。

相比諾華，朱諾和凱特更加專註於腫瘤免疫治療，產品線更加豐富。儘管兩家公司都涉足CAR-T和TCR-T技術，朱諾的側重點仍是CAR-T技術，而凱特在TCR方面有更多布局。

朱諾其他CAR的靶點包括CD22、BCMA、L1CAM、MUC16、ROR1、LeY等，TCR的靶點有WT1。

另外，朱諾還在開發「Armored」CAR技術，同時在T細胞中表達IL-12，加強CAR-T細胞的殺傷作用。朱諾另一個方向是CAR-T製備技術的系統化、自動化和集成化。國際合作方面，朱諾和葯明康德建立戰略合作關係。

凱特其他CAR的靶點包括BCMA和CLL-1，而TCR方面則有MAGE A3/A6、HPV-16 E6 & E7、KRAS、SSX-2等。凱特CAR-T技術的另一個方向是「Control」CAR，通過小分子控制CAR-T的激活。此外，凱特分別通過和Daiichi-Sankyo及復星醫藥合作，布局日本和中國市場。

展望

目前來看，短期內三巨頭主導CAR-T領域的格局不會有較大改變，但也不排除技術突破帶來某些企業的異軍突起，例如Cellectis公司的通用型CAR-T技術。CAR-T領域將來是會一統中原抑或群雄並起，仍有待觀察。不管產業界格局如何，大量的研發必然給目前無法治癒的某些癌症帶來新的治療手段，對病人來說意味著希望！

資料來源

1.Home

2.www.kitepharma.com/

3.My journey fighting childhood cancer.

4.https://www.nytimes.com/2016/08/02/health/cancer-cell-therapy-immune-system.html

5.FDA Advisory Committee Briefing Document of Tisagenlecleucel (CTL019)

6.Chimeric Antigen Receptor T Cells: Charting the Course from Clinical Trials to Commercialization. Stanley R. Frankel. Celgene

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