【柳葉刀】他汀類藥物的肌肉相關不良事件竟然是心理作用！？

04-26

作者：觀察君

來源：醫學觀察（微信號：med_view）

許多醫生都知道他汀類藥物的副作用當中包括肌肉相關不良事件。然而，5月2日發表於《柳葉刀》雜誌的一項大規模隨機雙盲對照試驗卻顯示，他汀類藥物的肌肉相關不良事件可能是反安慰劑效應引起的。

圖片來源：Wikipedia

安慰劑效應是指把沒有療效的藥物給患者用，但告訴患者這種葯有效，患者真的會感覺有效果；反安慰劑效應正好相反，一種藥物沒有沒有某種副作用卻告訴患者有，結果患者真的感覺不舒服了。

這項研究的背景是：既往一些盲法隨機對照試驗發現，他汀類藥物治療相關的不良事件較少；然而，一些觀察性研究卻報告較多的不良事件。

這項研究是盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉歸試驗的降脂組（ASCOT-LLA）。納入的患者為至少有三個其他心血管危險因素、空腹總膽固醇濃度為6.5 mmol / L或更低、不在服用他汀類藥物或貝特類藥物、沒有心肌梗死病史、不在接受心絞痛治療、40?79歲的高血壓患者。

在隨機雙盲安慰劑對照階段，將患者隨機分入阿托伐他汀10 mg/日或相匹配的安慰劑組。因為阿托伐他汀在研究過程中顯示出療效，所以出於倫理原因試驗被提前終止。在隨後的非隨機非盲法延長期，所有患者都被開放性給予阿托伐他汀10mg每日。

研究者預先指定4種不良事件（肌肉相關不良事件、勃起功能障礙、睡眠障礙和認知損害）為研究重點，對有關它們的所有報告進行盲審，並按系統器官類別對其餘不良事件分組進行分析。

1998年2月至2002年12月，盲法隨機化階段完成；在此階段中納入了10180例患者（阿托伐他汀組為5101例[50％]，安慰劑組為5079例[50％]），中位隨訪期為3.3年。非盲法非隨機化階段於2002年12月至2005年6月期間完成；在此階段中納入9899例患者（阿托伐他汀組為6409例[65％]，非阿托伐他汀組為3490例[35％]），中位隨訪期為2.3年。

在盲法試驗期間，大家都不知道用的是不是他汀類藥物。隨機分配至阿托伐他汀組和安慰劑組的受試者報告的肌肉相關性不良事件和勃起功能障礙發生率相似：肌肉相關性不良事件（298例[每年2.03％] vs 283例[每年2.00％]；風險比1.03 [95％CI 0.88-1.21]；p=0.72）；勃起功能障礙（272例[每年1.86％] vs 302例[每年2.14％]；0.88 [0.75-1.04]; p=0.13）。阿托伐他汀組患者睡眠障礙報告率明顯低於安慰劑組（149例[每年1.00％] vs 210例[每年46.6％]；0.69 [0.56-0.85]；p=0.0005）。認知功能障礙報告的例數太少，無法進行可靠的統計學分析（31例[每年20％] vs 32例[每年22％]；0.94 [0.57-1.54]；p=0.81）。在所有其他不良事件發生率中，阿托伐他汀組患者的腎臟和泌尿系統不良事件較多，其他組別的不良事件都沒有顯著差異。

有意思的是，到了非盲法非隨機階段，也就是醫生和患者都知道用的是不是他汀了。在這個階段，服用他汀類藥物的受試者肌肉相關性不良事件報告的發生率高於不用他汀類藥物者（161例[每年1.26％]）vs 124例[1.00％]；1.41 [1.10-1.79]；p=0.006）。在所有其他不良事件發生率中，阿托伐他汀組患者的肌肉骨骼結締組織和血液淋巴系統不良事件較多，其他組別的不良事件都沒有顯著差異。

研究者認為這個結果應該歸因於反安慰劑效應：「只有當患者和他們的醫生意識到使用他汀類藥物治療時，才會出現肌肉相關不良事件報告的發生率較高，在盲法使用時並沒有這種現象。這些結果將有助於讓醫生和患者確信，大多數與他汀類藥物相關的不良事件與藥物的使用沒有因果關係，並將有助於抵消因誇大宣傳他汀類藥物相關副作用給公共衛生帶來的不利影響。」

英國倫敦大學學院臨床數據科學高級臨床講師和心臟病榮譽顧問專家Amitava Banerjee博士通過英國媒體中心表示：「這是一個重要、可靠的雙盲隨機對照試驗，它最大限度地減少了偏倚和混雜。」

但他接下來也指出了這項研究的一些局限性：

首先，該研究僅考慮一種他汀類藥物（阿托伐他汀）。其他兩種英國常用的他汀類藥物是辛伐他汀和瑞舒伐他汀，這些他汀類藥物需要進一步研究。
其次，這是一個一級預防試驗，即在高危（例如吸煙者、糖尿病患者、高血壓）但沒有心臟病發作的人群中。阿托伐他汀的劑量低（10mg），因此我們無法將該結果推廣到使用他汀類藥物治療心臟病發作或中風的患者（「二級預防」），這些患者使用較高劑量（通常為80mg阿托伐他汀））。

第三，這個研究在英國和斯堪的納維亞半島進行，結果不一定適用於其他人群，特別是其他民族。最後，這個試驗是在15年前進行的。使用用他汀類藥物者的比例發生了變化，年齡變老了，合併症增加了（與其他藥物相互作用的可能性也增加了）。在開始修改他汀類藥物副作用介紹之前，所有這些進一步的研究是必要的。

參考文獻：

Ajay Gupta, et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet, 02 May 2017.