結直腸癌概況 (轉載)

1. 結腸癌包括來自盲腸、闌尾、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸的惡性腫瘤；直腸癌包括來自直腸和肛管的惡性腫瘤；兩者統稱為大腸癌。

2. 右半結腸癌指來自盲腸、升結腸和近端2/3橫結腸的惡性腫瘤；左半結腸癌指來自遠端1/3的橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸。（Outcomes of right vs. left colectomy for colon cancer ）

3. 大腸發病部位的發病率依次為直腸、乙狀結腸、盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸；發病率從40歲開始上升，60-75歲達峰，中國大腸癌發病中位年齡為45歲左右；2012年數據統計大腸癌發病率居惡性腫瘤第3位。

4. 大腸癌的發病病因不明，但與高脂肪低纖維素飲食、大腸炎症、大腸腺瘤、遺傳因素等有關。

5. 膽囊切除術後患者，右半結腸癌發病率明顯增加；輸尿管乙狀結腸吻合術後，大腸癌發生率增加，多發生於術後20年左右，發病部位在吻合口附近。

6. CEA測定具有非特異性，對大腸癌的陽性率為70% ，故常用語術後檢測是否有複發及轉移；CA199也可作為診斷和檢測的腫瘤標誌物。

7. 大腸癌初治分期：I期佔15%；II期佔20%-30%；III期佔30%-40%；IV期佔20%-25%。

8. 結腸癌根治術後5年生存率約70%左右，直腸癌為50%左右。

9. 結直腸癌I期患者術後一般不需要輔助化療，但有血管侵犯/脈管癌栓者應行術後輔助化療。其中I期直腸癌視情況可給與同步放化療或放療。

10. AJCC和美國病理學家協會建議至少需檢出12枚淋巴結才能準確判斷為Ⅱ期結直腸癌。（文獻報道最低標準常不統一）陰性淋巴結數目是ⅢB期和ⅢC期結腸癌的獨立預後因素。

11. II期結腸癌伴有淋巴結清掃<12枚；T4；淋巴管/血管侵犯（脈管癌栓）；病理學分化差；術前有穿孔、梗阻；腫瘤靠近切緣或切緣陽性；分子生物學檢測有預後不良因素其中任何一個因素均屬於高危II期結腸癌，需要給予術後輔助化療。

12. R0切除指切緣陰性的完全切除；R1是指顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽性）；R2是指有肉眼腫瘤殘留（肉眼陽性）。

13. 結直腸癌複發的高危因素包括：組織學低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結<12枚，神經侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽性。

14. MSI-H腫瘤的II期結腸癌，低分化不屬於高危因素。

15. II期患者中若提示DNA錯配基因修復蛋白（MMR）表達缺失或高度微衛星不穩定（MSI-H）是預後良好的標誌，說明該部分患者不能從單葯氟尿嘧啶輔助化療中獲益，甚至起反作用。

16. 微衛星不穩定腫瘤可以分為，高度微衛星不穩（MSI-H）；低度微衛星不穩（MSI-L）；不具備上述特徵的稱為微衛星穩定（MSS）。

17. MMR缺失（dMMR）的患者，生物學上與MSI-H屬於同一類群體。（dMMR=MSI-H；pMMR=MSI-L/MSS）

18. dMMR的良好預後作用在III期結腸癌的作用有限。

19. III期結腸癌患者術後常規進行輔助化療；IV期以全身化療為主，輔以局部治療手段。

20. IIb期及III期直腸癌：應行術前同步放化療或放療，如術前未做者應行術後同步放化療或放療，術後常規行輔助化療。

21. 基於歐洲MOSAIC結果，靜脈滴注5-Fu/LV聯合奧沙利鉑（FOLFOX）方案患者可有顯著的DFS和OS的獲益；目前被認為是可切除III期結腸癌術後輔助化療的標準方案。

22. 目前尚無證據表明FOLFIRI（5-FU灌注/LV/伊立替康）優於5-FU/LV，因此，不支持在II期或III期結腸癌的輔助化療中使用含有伊立替康的方案。

23. NSABP C-08試驗比（6個月的mFOLFOX6 VS. 6個月的mFOLFOX6加1年貝伐單抗）和III期臨床試驗AVANT研究均證實貝伐單抗對II/III期結腸癌患者輔助治療無效，甚至有相反的趨勢。目前，尚無證據支持貝伐單抗可用於II/III期結直腸癌患者術後輔助治療。

24. N0147試驗和PETACC-8試驗都旨在評價FOLFOX±C225在結腸癌術後輔助治療的效果，結果顯示：C225並未帶來額外的生存獲益，反而增加了3/4級的不良反應。因此不推薦C225用於術後輔助治療。

25. NSABP C-01試驗入組DukesB和C期結腸癌患者，採用MOF方案的化療組較對照組有更好的PFS和OS。這是第一個證明局部晚期結腸癌術後接受輔助化療能夠帶來臨床獲益的臨床試驗。

26. 晚期大腸癌化療公認有效的藥物是氟尿嘧啶及其衍生物，其單葯有效率在20%左右。

27. 卡培他濱為選擇性腫瘤內活化的氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服經肝羧基酯酶脫羧為5』-DFCR，經胞苷脫氨酶轉化成5』-DFUR，在腫瘤組織中經TP酶（胸甘酸磷酸化酶）催化，轉化成5-Fu。因為TP酶在腫瘤組織中高於正常組織，所以對腫瘤具有一定選擇性。

28. 替吉奧（S-1）由替加氟（主體）+吉美嘧啶（阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用）+奧替拉西鉀（保護胃黏膜，減少消化道反應）組成，三者比例為1:0.4:1。

29. 亞葉酸鈣（calcium folinate ，CF，LV）甲醯四氫葉酸可促使5-Fu的活性代謝產物5-FduMP（5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸）與TS共價形成三元複合物，從而增加抗癌效果。

30. QUASAR試驗結果：結直腸癌R0切除後推注5-FU聯合亞葉酸化療，亞葉酸劑量175mg與25mg生存率和3年複發率沒有差別。

31. 200mg/m^2的左旋亞葉酸鈣等效於400mg/m^2的亞葉酸鈣。

32. 5-Fu具有時間依賴性，作用於細胞周期的S期，多數研究顯示：5-Fu長時間靜脈輸注的療效較常規靜注療效高。

33. V308試驗比較FOLFIRI和FOLFOX6先後序貫使用治療晚期大腸癌。結果：A組：一線FOLFIRI方案有效率56%，二線FOLFOX6方案有效率為15%；B組：一線FOLFOX6方案有效率54%，二線FOLFIRI方案有效率為4%，兩組療效無明顯差別。但3-4度副作用發生率A組明顯低於B組（P<0.001）。兩個方案無論哪個先用，兩者均取得較長的中位進展時間及中位總生存期（14.4個月VS.11.5個月；20.4個月VS.21.5個月）。

34. 2005年報道了FOLFIRI和FOLFOX方案治療晚期結直腸癌的III期臨床研究，結果：兩個方案在中位TTP(均為7個月) ；中位有效時間（9個月VS 10個月）；中位OS（14個月 VS 15個月）統計學沒有差異。該研究認為兩個方案療效相當，都可以作為晚期結直腸癌的一線治療標準方案。（Giuseppe Colucci等）

35. 奧沙利鉑的主要劑量限制性為神經毒性，並且呈累積性。

36. OPTIMOX1試驗患者行6周期FOLFOX方案化療後，停用奧沙利鉑，繼續該方案中的其他藥物至進展，結果：「stop and go」策略不但可以減少神經毒性，並且不影響總生存。

37. OPTIMOX2試驗：6周期FOLFOX方案化療後，一組患者停止治療，直至腫瘤進展再次使用FOLFOX方案化療；一組使用5-Fu/LV直至進展後重新加奧沙利鉑，結果在中位PFS（6.6個月VS 8.6個月）和中位OS（19.5個月 VS 23.8個月）。維持治療效果更好。

38. 2002年報道XELOX方案一線治療轉移性大腸癌多中心II期臨床研究，結果：中位緩解期8.6個月，PFS 7.6個月，OS 19.5個月。該研究證明XELOX方案療效高，毒副作用小，安全性好。（Javier Saster等）

39. 2004年報道XELIRI一線治療晚期大腸癌的研究，比較CPT-11 125mg/m^2 d1聯合Xeloda 2000mg mg/m^2 d2-15和CPT-11 100mg/m^2 d1聯合Xeloda 1800mg mg/m^2 d2-15結果：TTP 6.1個月VS 8.1個月；中位緩解期 7.0個月 VS 7.5個月。並且證實TP酶表達高低對原發腫瘤和轉移具有相似的預測價值（TP+ 療效高；TP-，療效低），TS酶和DPD酶表達與療效無關。（Meropol NJ等）

40. 美國BICC-C試驗：XELIRI較FOLFIRI的無進展生存期短（5.8個月 VS 7.6個月）並且副作用更大，該試驗組被中途終止；EORTC-40015試驗也因XELIRI的副反應太大，而提前終止。

41. NO 16966研究比較FOLFOX4和XELOX一線治療轉移性結直腸癌的研究，結果：對於轉移性CRC的初始治療方案，XELOX不劣於FOLFOX4。

42. EGFR與配體（EGF和TGF-α）結合後，磷酸化形成二聚體，激活下游傳導通路，通過Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt這兩條通路將信號傳導傳遞到細胞核內，控制細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及血管形成。據文獻報道：EGFR在49%-82%的CRC中存在過表達。

43. 結直腸癌腫瘤細胞的EGFR檢測對於C225和帕尼單抗均無療效預測價值。

44. 西妥昔單抗是人鼠嵌合型IGG1 EGFR單克隆抗體，可與EGFR胞外區域特異性結合，競爭性抑制其與天然配體結合，阻斷配體受體誘導的EGFR酪氨酸激酶磷酸化，從而抑制腫瘤細胞生長。具體機制：①抑制腫瘤細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡；②抑制腫瘤新生血管生成；③抑制腫瘤的浸潤與轉移；④阻斷細胞毒藥物和放射線誘導的EGFR信號通路激活，從而增加放化療療效；⑤內化和下調EGFR受體；引發抗體依賴型細胞介導的細胞毒作用，從而增強其抗腫瘤活性。（2016年首醫考博原題）

45. 西妥昔單抗主要不良反應為皮疹，皮疹程度與療效呈正相關。（BOND研究）

46. CRYSTAL研究比較C225+FOLFIRI和C225單葯在晚期結直腸癌一線治療中療效，結果在K-ras野生組聯合化療的療效優於單葯。亞組分析證明K-ras基因狀態是C225的有效預測指標。該試驗首次證實EGFR抑製劑能使患者在OS上獲益，但OS僅延長3.5個月。OPUS研究（FOLFOX+C225）與CRYSTAL結果類似，亞組分析亦證明K-ras野生型的患者接受C225治療有獲益。

47. EPOC試驗對於結直腸癌伴有初始可切除肝轉移的治療具有里程碑式的意義。該研究在術前和術後各給予3個月的FOLFOX圍手術期化療模顯著提高患者的無瘤生存，也延長了近8個月的OS。

48. COIN研究和NORDIC VII研究中在含鉑化療方案（XELOX/FOLFOX/FLOX）的基礎上加C225沒有生存獲益。試驗失敗原因：①推斷COIN研究化療聯合C225組中化療藥物給葯不足及接受2線治療患者較少；②NORDIC VII研究中接受FLOX方案的患者，氟尿嘧啶給藥方式不是靜脈泵入從而降低療效。（PRIME、OPUS、CELIM等研究也發現持續靜脈泵入5-Fu聯合C225患者可以獲益）。

49. 貝伐單抗、C225、帕尼單抗及CPT-11除臨床試驗外不用於II期和III期患者的輔助化療中。

50. 轉移性CRC患者進行RAS（KRAS和NRAS）基因檢測， 如果有RAS基因突變，不適合使用C225和帕尼單抗。

51. 患者如果存在V600E突變，一線治療進展後使用抗EGFR單抗治療無效。

52. FOLFOX方案適用於高危II期的結腸癌，不適合用於預後良好和低危的II期結腸癌。

53. cTNM是臨床分期；pTNM是病理分期；ypTNM是接受新輔助治療後腫瘤分期。

54. Lynch綜合征是遺傳決定的結直腸癌易感性中最常見的類型，大約佔所有結直腸癌的2%-4%，是DNA錯配（MMR）基因（MLH1，MSH2、MSH6、PMS2）發生胚系突變的結果。

55. 對於≥70歲的老年患者的II/III期結腸癌，輔助化療中加入奧沙利鉑尚未證實有生存獲益。

56. 根治術後一旦患者身體條件允許，術後輔助化療應儘早開始，輔助化療每延遲4周，總生存就降低14%。（Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. ）

57. PACEE試驗：以奧沙利鉑或伊立替康為基礎+貝伐單抗+帕尼單抗，不論KAR是基因狀態如何，明顯縮短PFS並且治療毒性增加；CAIRO 2試驗在卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗為基礎+西妥昔單抗得到類似結果。

58. Ca/Mg 注射液不能預防或減少奧沙利鉑引起的相關神級毒性。

59. CPT-11經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）代謝；基因的多態性可導致UGT1A1的缺乏，從而引起未結合膽紅素的累積。故Gilbert綜合征，血清膽紅素升高的患者謹慎使用CPT-11。

60. UGT1A1的基因類型包括*1/*1, *1/*28, *28/*28每3周的伊立替康靜脈最大耐受量為量850mg/750mg/400mg。

61. 貝伐單抗可引起壞死性筋膜炎，有時為致死性。通常繼發於貝伐單抗使用後並發的傷口癒合併發症，消化道穿孔和瘺道形成。（說明書新增）

62. C225和帕尼單抗都是作用於EGFR的單克隆抗體，抑制下游的信號傳導通路。帕尼單抗是純人源化單克隆抗體，C225是人鼠嵌合抗體。

63. 約有40%的CRC伴有編碼KRAS基因的區域第2外顯子的12和13密碼子突變。

64. 第2外顯子及第2外顯子以外突變及NRAS基因突變可以預測對C225和帕尼單抗治療無效。因此，對有KRAS/NRAS突變的患者均不應使用C225和帕尼單抗。

65. 抗EGFR治療在I/II/III期的結直腸癌的治療沒有作用。

66. FIRE-3研究第一個「頭對頭」比較C225+FOLFIRI和貝伐單抗+FOLFIRI一線治療KRAS野生型mCRC的III期臨床研究。結果：C225+FOLFIRI可使中位OS延長3.7個月（28.7個月 VS 25個月），但該試驗未到達主要研究終點。

67. CALGB80405試驗頭對頭比較化療+C225和化療+貝伐單抗治療KRAS野生型的初治mCRC患者，以OS為主要研究終點。結果：C225的OS為29.9個月，貝伐單抗的OS為29個月（P=0.34）。

68. 回顧性80405試驗數據，結果：接受C225治療的患者中，左半結腸腫瘤患者生存36個月，而右半結腸腫瘤患者生存16.7個月；接受貝伐珠單抗治療的患者：左半結腸腫瘤和右半結腸腫瘤患者的總生存期分別是31.4個月和24.2個月。（2016ASCO）

69. ML18147試驗入組晚期結直腸癌一線接受含貝伐單抗治療後進展，二線換用其他方案±貝伐單抗的患者。結果：貝伐單抗跨線治療，可有OS獲益（11.2個月VS 9.8個月）。BEBYP試驗也得出類似結果。（貝伐單抗可以跨線治療，並且有OS的獲益）

70. 目前尚沒有C225和帕尼單抗的「頭對頭」比較，如果進展期的方案含有EGFR抑製劑，那麼後續治療不建議繼續應用EGFR抑製劑。（沒有證據支持C225/帕尼單抗治療失敗後換用帕尼單抗/C225會有生存獲益）

71. 區域局限性結直腸癌R0切除術後出現CEA升高，大約一半為假陽性。當CEA＞15ng/ml極少是假陰性；CEA＞35ng/ml均為真陽性。（MSKCC回顧性研究）

72. BRAF突變提示預後不良，但療效預測作用尚未得到肯定。

73. 結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，據WHO 2012年全球結直腸癌發病率居男性惡性腫瘤的第 3位，居女性惡性腫瘤的第2位。CRC肝腦轉移轉移極為常見，在初次確診時已有20%-25%患者伴有肝轉移；在原發灶根治切除術後，異時性肝轉移發生率達30%左右，即在CRC過程中有約50%的患者最終發生肝轉移。

74. 國際上將結直腸癌確診時同時發現的或在結直腸癌原發灶根治性切除術後6個月內發生的肝轉移定義為同時性肝轉移（synchronous metastases）；結直腸癌根治術後6個月後發生的肝轉移，稱為異時性肝轉移（meta chronous metastases）（傳統標準）。

75. 結直腸癌肝轉移新概念，同時性肝轉移僅指那些在腸道原發瘤診斷的同時或之前發現的轉移瘤；其他所有在原發瘤診斷之後發現的轉移瘤均稱異時性轉移，不論時間長短。距離原發瘤診斷時時間間隔超過12個月的異時性轉移瘤稱為近期異時性轉移；反之稱為遠期異時性轉移。近期異時性轉移危險度相對較高，預後不良。（Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus）

76. 寡轉移指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態，他是介於局限於原發瘤和廣泛性轉移瘤之間、生物侵襲性較溫和的階段，在這個階段中，原發腫瘤只引起少數局部的繼發轉移瘤，數目通常 ≤5個，代表潛在可治癒的狀態。

77. 2015年ESMO結直腸癌診療指南首次將「寡轉移」的概念引出，用來描述結直腸癌肝/肺轉移。其治療目標是達到治癒意向的無瘤狀態；治療的核心原則是在全身治療有效的基礎上更要強調局部治療；關鍵是放療、手術和射頻消融等局部治療，同時兼顧預防遠處轉移。

78. 直腸癌首選檢查方法是盆腔MRI平掃+增強；次選檢查方法：盆腔CT平掃+增強/直腸腔內超聲（ERUS）。

79. 直腸癌部位指腫瘤下緣與肛緣距離、上緣與腹膜返折的關係。下段：據肛緣<5cm>10cm，超過腹膜返折。（MRI評估）

80. 結腸癌首選檢查方法：腹部、盆腔CT平掃+增強；備選檢查方法：腹部、盆腔平掃+增強。

81. 肝轉移灶的首選檢查方法上腹部MRI（或CT）平掃加增強；備選檢查方法肝、膽、胰、脾常規超聲+肝臟超聲造影。

82. 單個肝轉移灶且<2cm；無手術禁忌，無圍手術期化療指征；原發灶已經切除或容易切除，推薦直接手術，術後給予輔助化療。推薦術後輔助化療期限為6個月，方案可選mFOLFOX6 12療程或CapeOX 8療程，但目前尚無循證醫學證據；不推薦輔助治療中加用靶向藥物；不推薦含CPT-11的方案作為輔助治療方案。

83. 轉移灶>3個；最大徑≥5cm；轉移瘤出現距離原發灶切除時間<12個月；原發灶伴有淋巴結轉移；cea>200ng/ml。只要具備任何一項標準，推薦圍手術期化療。方案可選mFOLFOX6或CapeOX ；若患者原發病灶輔助化療結束後12個月內出現肝轉移或外周神經毒性未完全緩解，可考慮FOLFIRI方案（尚無循證醫學證據）；暫不推薦使用靶向治療。

84. 術前新輔助療程一般不超過2-3個月；避免發生影像學CR；術後輔助化療使用新輔助有效的方案；圍手術期化療總療程為6個月（雙周方案12個療程，3周方案8個療程）。

85. 局部進展期直腸癌，臨床分期為cT3-4和/或cN（+）；MRI測量腫瘤浸潤系膜深度>5mm或CRM（+）推薦新輔助放化療。新輔助放療可選用3D-CRT或IMRT技術，DT 45-50Gy；分次DT 1.8-2,0Gy；或5Gy×5次，在化療間歇期進行。

86. 新輔助同期放化療方案：放療期間同步採用氟尿嘧啶或卡培他濱為基礎的化療或參加臨床研究。

87. 對於多發、位置較深、直徑<3cm的轉移瘤可聯合術中消融，即可提高根治切除率，也可降低術後併發症風險。腫瘤位於肝實質內，直徑<3cm，消融治療可達到根治效果；不推薦對直徑>5cm以上的腫瘤採用消融治療。

88. 潛在可切除腫瘤的轉化性化療方案首選FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±貝伐單抗，或臨床研究；其次可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗。若患者身體條件許可的情況下，採用有效率高的化療方案。

89. 轉化治療開始後2個月內應重新評估可切除性，如果不能切除，則繼續化療；每2個月再次評估，一旦可以手術立即手術切除。術後化療，使用轉化化療有效方案，圍手術期化療總療程為6個月（雙周方案12個療程，3周方案8個療程）。

90. 如果轉化治療中使用了貝伐單抗，那麼最後一次貝伐單抗治療結束和手術的間隔最少6周，術後6-8周方可再次使用貝伐單抗。

91. 轉化治療6個月後肝轉移瘤依然無法切除，則進入姑息治療。

92. 對於不可切除的肝轉移患者以全身化療為主要治療手段。若能耐受高強度化療且腫瘤負荷較大者：推薦使用高有效率的方案，儘可能最大限度地迅速退縮腫瘤，緩解癥狀，推薦優先使用FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±貝伐單抗。

93. 腫瘤負荷不大、無臨床癥狀的不可切除肝轉移者，優先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±貝伐單抗或C225（RAS基因野生型）等作為初始治療方案。對於不能耐受的患者可選擇靜脈輸注5-Fu/LV或卡培他濱±貝伐單抗。

94. 經治療後腫瘤達到PR或者SD，但仍無法切除或者出現不可耐受的不良反應，可給與維持治療。

95. 圍手術期化療對於手術與化療的最佳順序，目前仍有爭議。但目前傾向新輔助化療+術後輔助化療的模式。（Comparison between perioperative and postoperative chemotherapy after potentially curative hepatic resection for metastatic colorectal cancer）

96. 貝伐單抗聯合化療能否用於可切除的肝轉移瘤的圍手術期化療，目前尚無直接的循證醫學證據。

97. NEW EPOC試驗證實對於可切除肝轉移的圍手術期治療，C225聯合靶向沒有任何獲益，鈣臨床試驗被提前終止，因此不推薦靶向藥物用於可切除肝轉移的新輔助治療。（Systemic chemotherapy with or without cetuximab inpatients with resectable colorectal metastasis：the New EPOC randomized controlled trial）

98. 術前評估注意患者化療後肝損傷，如奧沙利鉑引起肝血竇阻塞（藍肝綜合征），伊立替康可導致脂肪性肝炎（黃肝綜合征）。

99. 原發灶無癥狀，轉移瘤不可切除的CRC，原發瘤是否切除的價值取決於兩點：①原發瘤切除後能否為後續化療提供更好安全性，從目前結果來看，這一點是沒有必要的，原發瘤不切除不影響後續治療的開展；②原發灶切除能否帶來額外的獲益忙著尚存爭議。