非甾體類抗炎葯的心血管安全性

非甾體類抗炎葯（NSAIDs）是全球最廣泛使用的一類藥物，用於抗炎、鎮痛和解熱。儘管這些藥物在化學類別上有所區別，但它們都可抑制前列腺素的合成。前列腺素有多種生理功能，所以服用NSAIDs通常會產生副作用。例如，前列腺素有助於胃粘膜形成保護性屏障，阻止胃潰瘍的發生，同時在維持腎臟和胃粘膜灌注中起到關鍵作用。因此，服用NSAIDs藥物，發生胃潰瘍和腎功能障礙（腎功能障礙通常為可逆性）的風險會增加。

NSAIDs抑制的酶是環氧化酶（COX），至少有兩種同工酶。COX-1為結構型，與器官保護作用最為相關，例如胃黏膜屏障的維持；COX-2是炎症誘導的酶。選擇性抑制COX-2的NSAIDs藥物，包括羅非昔布和塞來昔布，可以減少炎症、並儘可能降低胃損傷風險。COX-2也在內皮細胞中表達，抑制COX-2會抑制前列腺素的合成，從而會改變內皮細胞表面止血-抗血栓的平衡，因此，COX-2抑製劑可能增加心臟疾病的發生風險。

實際上，已有研究發現，COX-2強抑製劑羅非昔布，與心肌梗死的風險增加有相關性[1]。因此，除了塞來昔布外，羅非昔布和其他COX-2抑製劑都退市了。也有研究表明，高劑量塞來昔布（≥400mg/d）會增加心臟疾病的發生風險，但是關於低劑量塞來昔布的證據還不清楚[2]。

針對這個未解決的問題，Nissen等開展了PRECISION臨床試驗[3]，評估塞來昔布在心血管複合結局方面是否不劣於兩種非選擇性NSAIDs（萘普生和布洛芬）。心血管複合結局指標包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。研究納入的人群為心血管事件高風險的骨關節炎或類風濕性關節炎患者。研究結果近期發表在NEJM上。

PRECISION試驗的局限性為，患者隨機分組後1年內治療中斷率很高，這在NSAIDs的長期研究中非常典型[4]。隨機分組後1年時，約40%的患者中斷了被隨機分配的治療方案，到兩年的時候，超過一半的患者中斷了方案。因此，很難確定1年以上的結局能否反應藥物的效果，因為在繼續服用藥物的患者中很有可能存在選擇偏倚。

儘管如此，PRECISION試驗的早期結果仍然發現，塞來昔布相比萘普生或布洛芬，心血管事件的發生風險並沒有增加。此外，對於嚴重胃腸道事件，塞來昔布似乎要更為安全；腎臟安全性要優於布洛芬，與萘普生無明顯差異。

我們應該結合其他研究來分析PRECISION試驗的結果。塞來昔布對比標準治療的SCOT試驗[5]，是一項在歐洲進行的大型試驗。結果發現，塞來昔布相比其他NSAIDs，心臟疾病的發生風險並未增加。

一項納入觀察性研究的Meta分析[2]發現，低於400mg/d劑量的塞來昔布，不會增加心血管事件的發生風險。針對心臟病發生風險，萘普生是唯一一個被廣泛研究的NSAID藥物，研究表明，相比不使用NSAIDs藥物，萘普生的心臟疾病發生風險並不會升高[1,2]。PRECISION試驗發現，低劑量塞來昔布與萘普生的風險相同，這一結果是比較可靠的。另外一項研究發現，使用布洛芬的心臟疾病發生風險要輕微高於萘普生或不使用NSAIDs[1]。

PRECISION試驗發現，塞來昔布相比傳統NSAIDs，發生胃腸道不良事件更少，這與早期一項試驗——CLASS研究的結果一致[6]。但鑒於PRECISION試驗的治療依從性較差，塞來昔布的長期胃腸道安全性並不清楚。

PRECISION試驗中塞來昔布的平均劑量僅僅剛超過200mg/d。因為研究中90%的參與者為骨關節炎患者，這類患者使用塞來昔布時，劑量不能超過200mg/d。

儘管塞來昔布可能比預期更為安全，但最近有兩項Meta分析[7,8]發現，在控制膝或髖關節炎患者的疼痛時，塞來昔布是所有NSAIDs中療效最差的藥物之一。使用200mg/d塞來昔布的患者中，僅有40%達到有臨床意義的最小改善，而使用1g萘普生的患者有78%可達到這一水平。

在PRECISION試驗中，使用萘普生的患者相比使用塞來昔布的患者，疼痛評分改善更大，儘管差異較小，但具有統計學意義。PRECISION試驗的另外一個局限性是沒能評估其他NSAIDs藥物。有研究發現，一個傳統的NSAID藥物——雙氯芬酸，明確表現出相比其他NSAIDs更高的心血管事件發生風險[2]，鑒於這個原因，不應建議口服雙氯芬酸。

PRECISION試驗的結果可以幫助指導治療決策。塞來昔布，尤其是低於400mg/d的劑量，可能在抗炎領域中能發揮更重要的作用。

參考文獻

1. Circulation 2007;115:1634-42.

2. PLoS Med 2011;8:e1001098-e1001098.

3. N Engl J Med 2016;375:2519-29.

4. J Clin Epidemiol 1992;45:187-95.

5. Eur Heart J. 2016 Oct 4. pii: ehw387.

6. JAMA 2000;284:1247-55.

7. Lancet 2016;387:2093-2105.

8. Ann Intern Med 2015;162:46-54.

整理自：Felson DT. Safety of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med. 2016;375(26):2595-6.

（更多內容可關注「醫咖會」微信公眾號：傳播醫學知識和研究進展，探討臨床研究方法學。）