涉及前葯、代謝物、中間體的「藥物侵權」問題

本文首發葯渡微信，作者: Simonannm

在藥物研發過程中，創新主體為了維護自身利益，在經研發獲得新的藥物實體分子後，通常會立即以馬庫什權利要求的形式，申請相關專利，即化合物的核心專利，以保護化合物分子，並在得到說明書支持的情況下，儘可能擴大權利要求的保護範圍。但是，因為撰寫失誤或者研究不充分，化合物的核心專利有時會出現遺漏前葯保護範圍的問題。

前葯介紹

藥物經化學結構修飾得到的化合物，在體外沒有活性，在生物體或人體內轉化為原來的藥物而發揮藥效，稱原來的藥物(原葯)為母體藥物，結構修飾後的化合物為前體藥物，簡稱前葯。由於部分藥物實體分子可能存在葯代動力學等問題，導致藥效學實驗結果不盡人意。研發人員為了提高成藥性，通常會選擇化學修飾、載體構建等多種手段改善實體分子的理化性質，其中前葯修飾是最常見的修飾方法。

前葯可分為載體前葯和生物前體藥物，通過前葯設計，能夠實現以下幾個目的：①提高藥物的選擇性(靶向性)；②增加藥物的穩定性；③延長藥物的作用時間；④改善藥物的吸收，提高生物利用度；⑤減小毒副作用；⑥改善藥物的溶解性以及掩飾不適臭味等。前葯設計本質是利用化學手段對原葯進行結構衍生化，可以利用的化學反應包括酯化反應、醯化反應、偶氮反應等，其中酯化反應最為常見。

前藥專利侵權問題

患者服用前葯進行治療，避免直接利用了母體藥物，而是將前葯經人體內吸收代謝分布等過程轉化成母體藥物進而發揮了療效，那麼，仿製葯企業製備前葯，是否會侵犯原研葯企化合物核心專利的專利權，成為規避活性化合物的方法呢？

傳統的專利侵權判斷原則為全面覆蓋原則 ，以權利要求為基準限定專利權的保護範圍，只有當被控侵權的產品或者方法的技術特徵與專利的權利要求所記載的全部技術特徵一一對應並且相同，或被控侵權物的技術特徵在包含專利的權利要求所記載的全部技術特徵的基礎上，還增加了一些其他技術特徵，才會構成侵權。基於上述觀點，從字面意義上看，前葯因為分子式不同，並沒有落入化合物核心專利的保護範圍內。

除了全面覆蓋原則，侵權判斷過程中還會涉及到等同原則 。等同原則起源於美國，如今已經被世界主要國家/地區普遍認同的等同原則是專利侵權判定中的一項重要原則，也是法院在判定專利侵權時適用最多的一個原則，有人說它是對全面覆蓋原則的一種修正。 所謂等同原則，是指被控侵權物的技術特徵雖與專利的權利要求所記載的全部必要技術特徵有所不同。 但若該不同是非實質性的，前者只不過是以與後者基本相同的手段，實現基本相同的功能，達到基本相同的效果，並且本領域的普通技術人員無需經過創造性勞動就能夠聯想到的特徵，即等同特徵，則仍可認定存在侵權性質的行為。然而，一方面，等同原則判斷標準難以統一。另一方面，由於前葯能夠明顯提高化合物的葯代動力學等性質，因此前葯很可能因為獲得了「預料不到的技術效果」 而無法適用於等同原則。

但是，從前葯最終所發揮藥效的角度來看，不管仿製葯企業提供何種形式的前葯，在患者體內最終發揮活性的分子，依然是化合物核心專利所保護的化學分子，如前葯不屬於侵權，又難免使得創新主體利益受損，與設立專利法鼓勵發明創造的初衷不符。

對此，「間接侵權」制度，從某種程度上解決了上述問題。

專利間接侵權

目前我國《專利法》中沒有關於專利間接侵權的明確規定。根據《中華人民共和國民法通則》130 條：「二人以上共同侵權造成他人損害的，應當承擔連帶責任。」，《關於貫徹執行〈中華人民共和國民法通則〉若干問題的意見(試行)》148 條：「教唆、幫助他人實施侵權行為的人，為共同侵權人，應當承擔連帶民事責任。」以及《侵權責任法》第 9 條：「教唆、幫助他人實施侵權行為的，應當與行為人承擔連帶責任。」作為判定專利間接侵權成立和追究侵權責任的法律依據。

體內代謝化合物的侵權案例

第一樁案例是英國上議院於1977年在Beecham訴Bristol一案中做出的判決，由於海他西林在體內轉化成氨苄西林，法庭裁定前葯海他西林侵犯了氨苄西林的有關專利，從而認定海他西林的銷售商侵犯了他人專利權。理由是當前葯與食道里的水接觸時，經過化學反應而變成活性氨苄西林。法庭認為海他西林沒有治療價值或其他附加價值。儘管專利權利要求與侵權產品之間存在重要的結構差異，但實質上發揮活性的仍然是利用了氨苄西林的專利權。

圖1. 氨苄西林和海他西林，後者是前者和丙酮縮合而成

目前在我國，還沒有體內代謝化合物的侵權訴訟案例。比較類似的有重慶新原興葯業有限公司與諾華製藥專利侵權糾紛案，該案涉及到了銷售權利要求中沒有保護的中間體是否侵權的問題。

中間體侵權案例

諾華擁有「嘧啶衍生物及其製備方法和用途」發明專利，也就是大名鼎鼎的伊馬替尼(Imatinib，格列衛)。2007年11月6日，諾華取證人員在新原興公司供銷科辦公室購買了「氫化物(氨基物)」、「哌嗪苯甲酸」、「甲磺酸伊馬替尼」的樣品各一包(每包20克)，並取得金額為3600元的收據一張。在公證處封存的前述樣品袋中，有新原興公司出具的氨基物、哌嗪苯甲酸《檢驗證書》兩份，證書顯示：氨基物，批數量10kg，檢驗日期2007年11月1日；哌嗪苯甲酸，批數量30kg，檢驗日期2007年10月27日。一審審理中，新原興公司承認，其提供的氫化物(氨基物)、哌嗪苯甲酸、甲磺酸伊馬替尼的結構式與其在網頁和宣傳資料中宣稱的結構式相符。一審法院認為，新原興公司未經許可擅自生產的伊馬替尼和甲磺酸伊馬替尼產品落入了專利的保護範圍，因而構成侵權。

至於新原興公司未經許可 生產、 銷售和許諾銷售中間體氫化物(氨基物)、哌嗪苯甲酸以及生產、許諾銷售中間體硝基物的行為的性質問題， 由於該三種中間體除用於製備伊馬替尼和甲磺酸伊馬替尼外並無其他商業用途，出售該三種中間體必然導致買受人將其用於製造侵犯原告專利權的伊馬替尼和甲磺酸伊馬替尼產品，且新原興公司在網站上明確說明前述中間體為製造伊馬替尼和甲磺酸伊馬替尼的中間體，故新原興公司對其行為必然導致前述後果是明知的。基於此，儘管前述中間體並未直接落入原告專利保護範圍，仍然構成間接侵權。

圖2. 甲磺酸伊馬替尼

新原興公司不服一審判決，向重慶市高級人民法院提起上訴，認為中間體還擁有其他用途，因此不構成侵權，並提交了一份發明名稱為「苯並噻嗪二氧化物的衍生物的製備方法」的發明專利申請審定說明書。重慶市高級人民法院最終認可哌嗪苯甲酸具有其他用途。但是即便如此，新原興公司在網站、書面宣傳材料以及實際銷售行為中明確將哌嗪苯甲酸作為甲磺酸伊馬替尼的中間體進行許諾銷售和銷售。新原興公司二審審理期間才提供其他用途證據的作法也證明了新原興公司在本案糾紛發生前並沒有意識到哌嗪苯甲酸尚具有其他用途，而是完全將其用於製造甲磺酸伊馬替尼的。因此，新原興公司銷售和許諾銷售哌嗪苯甲酸就是為了誘導直接侵權的發生，已經構成對涉案專利的間接侵權。當然，由於哌嗪苯甲酸具有其他用途，並非專門用於製造甲磺酸伊馬替尼，新原興公司只要不以任何能夠讓人把哌嗪苯甲酸和伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼聯繫起來的方式銷售哌嗪苯甲酸，法律都是允許的。

總結

因此，根據以上的思路分析， 如果醫藥生產企業開發了活性藥物的前葯並銷售給患者，患者服用前葯後，不可避免地轉化為能夠產生治療效果的母體藥物，此時的母體藥物落入了化合物核心專利的保護範圍 ，那麼，該醫藥生產企業製備和銷售前葯的唯一目的在於產生母體藥物，此種情形構成專利侵權的風險非常大。除非醫藥生產企業能夠進行充足的現有技術抗辯，或者有充足的證據和理由宣告母體藥物專利無效，否則成功抗辯的可能性很小。