從沙利度胺事件到美國懷孕與哺乳期標示規則，再到國內孕婦和哺乳期婦女用藥提示（附孕婦用藥很有用的內容）

沙利度胺事件

1953年，西德格蘭泰藥廠（Chemie Grünenthal）合成了一種新的化合物——沙利度胺（Thalidomide)，藥理實驗顯示被視為抗生素的沙利度胺幾乎沒有抑菌活性，但後續研究發現，沙利度胺有一定的鎮靜催眠作用，還能抑制孕婦的妊娠反應。

▲沙利度胺的兩種對映異構體 左：S構型 右：R構型

1957年，格蘭泰藥廠在西德推出商品名為 Contergan 的沙利度胺片，可用於治療失眠和早孕嘔吐，10月1日，Contergan 在西德成為非處方葯（無需醫生處方即可購買服用）。到1960年，「安全的抗妊娠反應藥物」——沙利度胺已在歐洲、拉丁美洲、加拿大、澳大利亞、日本等許多地區和國家以不同的商品名進行銷售。

1959年，西德各地陸續出生許多沒有胳膊也沒有腿的海豹樣嬰兒，在其他已上市沙利度胺的國家也有類似的現象。海豹肢畸形兒本來極少出現，但當時的醫學界還不相信藥物能夠通過胎盤影響到胎兒，所以很少有人認為海豹肢畸形兒的大量增多與沙利度胺有關。

▲西德生產的沙利度胺片 Contergan 12片

1960年9月，辛辛那提的一家製藥公司開始在美國申請銷售已在其他國家廣泛使用的沙利度胺，但被FDA藥品審查員弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey）頂著壓力謹慎拒絕，但直到1962年3月，這家公司才撤回沙利度胺的上市申請。

1961年11月，西德兒科醫生威德倫德·倫茨（Widukind Lenz）詢問病人後發現有 50% 的畸形兒母親在孕早期服用過沙利度胺，倫茨警告格蘭泰製藥廠關於沙利度胺的危險。10天後，西德衛生部門強行將沙利度胺退市。

1961年12月，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布萊德（William McBride）在《柳葉刀》（THE LANCET）雜誌上發文指出是沙利度胺導致了海豹肢畸形兒，其他國家也陸續停止了該葯的銷售。

1962 年，西德的調查組委會經過大規模流行病學調查，確定沙利度胺是導致海豹肢畸形兒的元兇。

▲ 兒童時期的海豹肢畸形兒

從上市到退市的短短几年內，沙利度胺共造成 46 個國家超過 10000 名嬰兒出現包括海豹肢畸形、體內器官（心臟、消化道、尿道等）畸形、中樞性腦損傷、青光眼及耳聾等異常，其中約有一半的嬰兒只能存活數月，而倖存者的生活則深受影響。

▲ 2012年倫敦奧運會 四肢短小沙利度胺受害者 洛林·梅瑟 坐著特製的車傳遞火炬

沙利度胺事件是人類歷史最嚴重的藥物致畸事件，促使人們開始真正重視藥物的致畸作用——藥物影響胚胎髮育而形成畸胎，並開始把孕婦視為特殊的用藥群體。

己烯雌酚事件

1938年，英國牛津大學的是實驗室合成了一種非甾體雌激素——己烯雌酚 (diethylstilbestrol），能產生與天然雌二醇相同的藥理與治療作用。

▲ 己烯雌酚的化學結構式

1941年，美國 FDA 允許己烯雌酚用於預防流產，早產和懷孕相關併發症。相比於當時人工提取的雌激素，己烯雌酚既便宜，效果又「好」——「對母親沒有危害，生下來的寶寶也非常健康」。在醫藥公司的推動下，己烯雌酚很快成為孕婦保胎的常用藥品，甚至很多醫生自己都有使用，雖然當時已有研究警告己烯雌酚有致癌作用。

▲ 當時禮來大藥廠生產的 不同規格的己烯雌酚藥片

1953年，《美國婦產科學報》（American Journal of Obstetrics & Gynecology, AJOG）發表的一項臨床試驗表明己烯雌酚在保胎方面效果不佳，己烯雌酚的銷量開始明顯下降，但仍有不少醫生依照習慣繼續開藥給孕婦用於保胎。

1966至1969年間，美國波士頓婦女醫院（Brigham and Women』s Hospital) 在短時間遇到 8 個 10 多歲的女孩患陰道透明細胞癌，這種通常只有 40 歲以上女性才會罹患的癌症集中的出現在青少年期極為異常。

▲ 己烯雌酚宮頸 圖源 美國國家癌症研究所

1971年4月，三名醫生在《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine, NEJM）發文揭示了己烯雌酚與年輕女性陰道透明細胞癌之間的關係；11月，美國FDA正式向全美醫生髮布不應給孕婦開具己烯雌酚的通告。

在1940至1971年之間，美國估計有 500 萬至 1000 萬的孕婦及其出生的孩子接觸過含有己烯雌酚的藥物。

後續研究揭示，孕期接觸己烯雌酚會使其女兒在青少年期罹患陰道和/或子宮頸透明細胞癌的概率提高 40 倍（總的發病率達到 1‰ ），同時也容易出現生育問題，其中不孕不育的增加與畸形子宮及輸卵管異常有關；會使其兒子出現隱睾、附睾囊腫的風險增加（所幸目前並未證實有增加男性不育的風險）。

生育併發症危害比百分比累計風險*至45歲（己烯雌酚女兒）百分比累計風險*至45歲（非己烯雌酚女兒）

▲ 己烯雌酚女兒的生育問題 譯自美國國立癌症研究所網站

己烯雌酚事件讓我們認識到藥物尤其是性激素類藥物對後代的生殖能力的潛在危害，而這種危害有可能需要十幾二十年之後才會顯現。

監管責任

從批准己烯雌酚上市到拒絕沙利度胺上市，美國FDA讓部分美國人民深受己烯雌酚之苦，另一方面又最大程度的保護美國人民免受沙利度胺之害（只有 17 例因臨床試驗導致的沙利度胺相關的畸形兒出生）。

▲ 1962年 弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey）獲得約翰.肯尼迪總統頒發的傑出聯邦文職人員獎

同銷售普通商品的其他公司一樣，製藥公司的逐利性某種程度上（排除捏造試驗數據、隱瞞重大危害等）是無可厚非的，正是由於專利藥品的高額利潤才驅動了世界各大葯企每年數已億計的研發投入，進而生產出愈來愈多有效治療藥物。

▲ 2017年全球製藥50強銷售額及研發投入 摘譯自美國《製藥經理人》

在製藥公司追逐利潤，積極推動各種新葯上市，努力擴大已上市藥品銷售額的時候，一個國家的藥品監督管理部門就必須在批准更有效治療藥物上市的同時確保這些藥物足夠安全，其中能否嚴格藥品適應症，明確藥品使用風險，避免藥物的不合理應用，對於醫生、藥師和用藥人，尤其是備孕中的夫妻、孕期和哺乳期的女性來說都非常重要。

妊娠期藥物風險分類

1978年，瑞典第一個頒布了基於人類使用經驗及動物試驗的妊娠期藥物風險分類——目前共有 983 種藥物被分為 A、B、C、D 四類，其中 B 類又分為 B1、B2、B3 三個亞類。

▲ 瑞典妊娠期藥物風險分類

1979年，美國食品藥品監督管理局（FDA）參照瑞典的分類標準，權衡了藥物對胚胎/胎兒發育的不良影響和對母親的益處，建立了自己的妊娠期藥物風險分類——目前共有 1113 種藥物被分為 A、B、C、D、X 五類。

▲ 美國妊娠期藥物風險分類

之後荷蘭、澳大利亞、瑞士、德國、丹麥等部分發達國家也建立了自己的妊娠期藥物風險分類，而包括中國在內的世界大多數國家一般都採用了美國 FDA 的風險分類。

美國的研究數據表明，60%-90% 的孕婦需要使用藥物，平均用藥 2-4 種，最多達 8 種，其中部分人妊娠期婦女因癲癇、哮喘和高血壓等慢性疾病需要長期藥物治療，因而妊娠期藥物風險分類的建立在幫助醫生為孕婦開出安全的藥物處方和引導公眾關注孕婦用藥安全上具有很大的意義。

然而出台已有 30 多年的美國 FDA 妊娠期藥物風險分類已越來越難以應對複雜的臨床用藥問題，對醫生、藥師的指導作用愈來愈弱，有明顯的局限性。

1. 更新慢 主要根據在美國批准新葯時提供的信息，偶爾更新小部分內容，大部分內容基本不變
2. 過於簡單 無法有效且完整涵括妊娠、分娩、哺乳各個階段的藥物風險變化
3. 安全性不明 由於倫理問題，藥品上市前的臨床試驗排除了孕婦這一特殊人群，因而很多藥品缺少相關的安全性數據，此類藥品多數集中於C類
4. 信息錯誤 分類更多的基於動物研究，實際中發現許多X類藥物在妊娠期並非絕對禁忌（如孕早期服用了口服避孕藥不會增加致畸率），同時有多種C類或D類藥物有明確的人類致畸作用或經常有嚴重的胎兒不良反應。錯誤的指示可能導致嚴重的後果（如不必要的流產、延誤治療等）
5. 未指出對人類生殖系統潛在的風險

2008年，FDA 認為基於現有動物和人類研究的描述最能表達藥物的妊娠期使用的潛在風險，開始建立新的規則。

懷孕與哺乳期標示規則（Pregnancy and Lactation Labiling Rules，PLLR）

2015年6月30日，美國 FDA 決議使用新的《懷孕與哺乳期標示規則》來替代自1979年開始使用的五類懷孕風險類別。標示規則包含敘述部分和小節，目錄如下

妊娠期（包括分娩過程）：

• 妊娠用藥登記信息
• 風險摘要
• 臨床注意事項
• 數據

哺乳期

• 風險摘要
• 臨床注意事項
• 數據

對生殖系統的影響

• 妊娠試驗
• 避孕
• 不孕不育

同時 FDA 對不同時間上市的藥品分別要求

• 2015年6月30日後提交的處方葯將立即使用新格式
• 2001年6月30日或之後批准的處方葯標籤將逐步分階段實施
• 2001年6月29日之前批准的藥物不受PLLR規則的約束
• 所有的妊娠期藥物風險類別必須在2018年6月29日前移除

雖然由於研究數據的局限性很多藥品仍沒有明確提供確切的答案，但新的規則已能最大程度的幫助醫生、藥師和用藥人明確藥品對妊娠期、哺乳期婦女及男女生殖系統的影響，因而顯得更有意義。

當前我國孕婦和哺乳期婦女用藥相關提示

2006年國家食品藥品監督管理局發布了《藥品說明書和標籤管理規範》，並先後制定了非處方藥品、化學藥品處方葯和中藥處方葯等各類藥品的說明書規範細則，在這些細則中規範了針對孕婦和哺乳期婦女這一特殊人群的用藥提示信息。

• 非處方藥品（包括化學藥品和中藥）

要求生產企業在【注意事項】項目中列出孕婦和哺乳期婦女用藥注意問題，同時提供了相應的非處方藥品說明書範本供生產企業參照規範使用。

▲ 摘自 《關於印發非處方葯說明書規範細則的通知》 國食葯監注[2006]540號

• 化學藥品處方葯

要求生產企業在【孕婦及哺乳期婦女用藥】項目中著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，並寫明可否應用本品及用藥注意事項。同時規定未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，應當在該項下予以說明。

▲摘自 《關於印發化學藥品和生物製品說明書規範細則的通知》 國食葯監注[2006]202號

• 中藥、天然藥物處方葯

要求生產企業在【孕婦及哺乳期婦女用藥】項目中著重說明該藥品對妊娠過程的影響以及對哺乳嬰兒的影響，並寫明可否應用本藥品及用藥注意。同時說明如未進行該項相關研究，可不列此項。

▲摘自 《關於印發中藥、天然藥物處方葯說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》 國食葯監注[2006]283號

其他關於孕期用藥有用的內容

1.孕期的不同階段及藥物對胚胎或胎兒的影響

• 細胞增殖早期：受精後至 18 天左右，胚胎細胞尚未分化，藥物影響所有細胞，結果是受精卵流產、胚胎死亡或仍能存活而發育成正常個體。

• 器官發生期：受精3周至3月，高敏感期，胎兒神經系統、循環系統、呼吸系統、四肢、性腺及外陰等相繼分化形成，部分藥物對胎兒有明顯的致畸作用，可造成胎兒形態或功能上的畸形，嚴重時可致胚胎死亡而流產。

• 胎兒形成期：妊娠 3 月至足月，低敏感期，器官形成過程已大體完成，除腦、眼、性腺等在孕期始終發育的器官可因藥物作用出現發育不全或病變外，其他器官一般不致畸，但部分藥物可影響到胎兒的生理功能和發育成長。

2.胎盤和胎盤屏障

胎盤是胎兒的附屬物，由胚膜和母體子宮內膜聯合長成，一面由臍帶連於胎兒腹壁，一面附著在母體子宮壁，母血和子血均流經胎盤，但並未相混，隔開母血和子血的就一層極薄的胎盤膜，這層胎盤膜連同其上下的其他膜一起組成了胎盤屏障。

▲ 人類胎盤解剖圖

母血與子血通過胎盤進行選擇性的物質交換（母體向胎兒提供氧氣及各種營養物質，胎兒排出代謝廢物），其中母血中的一些大分子物質（如部分病毒和螺旋體）會被胎盤阻隔不能進入子血，從而一定程度上保護了胎兒。

然而，胎盤屏障對絕大部分的藥物都是無效或效果有限的，藥物成分最終都能進入到子血並影響到胎兒，只是多少和快慢的問題。

因此孕婦用藥時必須考慮到藥物可能對胎兒的影響。

3.藥物對胚胎及胎兒致畸之外的其他不良影響

• 鎮靜、鎮痛、麻醉、抗組胺葯或其他中樞神經抑製藥物可抑制胎兒神經中樞，損害胎兒神經系統
• 妊娠後期使用抗凝葯華法林、大劑量苯巴比妥或長期服用阿司匹林可導致胎兒嚴重出血
• 臨產期使用某些藥物如抗瘧葯、磺胺葯、解熱鎮痛葯等，可能導致紅細胞缺乏 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 的新生兒溶血（紅細胞破裂，血紅蛋白溢出）
• 氨基糖苷類抗生素可致胎兒永久性耳聾及腎臟損害
• 妊娠5個月後服用四環素可使嬰兒牙齒黃染、牙釉質發育不全，骨生長障礙
• 先天性甲狀腺低下或甲狀腺腫大（甲流咪唑等抗甲狀腺葯）
• 長期使用氯丙嗪可導致嬰兒視網膜病變
• 死胎

4.孕期用藥注意事項

• 仔細閱讀藥品說明書，明確孕期用藥的風險
• 去值得信任的醫院，並相信你的醫生
• 不過於擔心藥物的安全，疾病對母親和胎兒危害可能更大
• 能單一用藥，不聯合用藥
• 能小劑量用藥，不大劑量用藥
• 能短時間用藥，不長時間用藥
• 不用尚未批准上市的藥物
• 不用療效不確定的藥物
• 必須使用對胎兒有確切危害的藥物時，應終止妊娠
• 考慮其他非藥物致畸的可能性

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