讓免疫細胞「餓肚子」，竟能治療癌症等多種疾病？

04-24

美國安娜堡市密歇根大學（University of Michigan）的免疫學家/化學生物學家Gary Glick博士有一雙兒女。在大約12年前，他發現兒子Jeremy成長遲緩，面色蒼白，呈現出不少病態，並抱怨胃和其他地方疼痛。醫生們花了大約3年才查出來Jeremy患有克羅恩病（Crohns disease），這是一種由失調的免疫細胞引起的消化道炎症。

這個疾病給Jeremy的生活帶來諸多不便，他要注射阿達木單抗（adalimumab，商品名Humira）來控制癥狀，並且在餘生中都不能停葯，一直要使用免疫抑製劑。

幸運的是，Glick博士自己就在開發這類藥物，將來有可能對Jeremy的病情帶來改善。Glick博士和其他越來越多的研究者都認為，類似克羅恩病這類由免疫細胞驅動的疾病，有望從新陳代謝的角度攻破。迄今，他已經花費了將近20年的時間，尋找能針對免疫細胞代謝適應症的藥物。

▲Gary Glick博士（左）正在開發一種藥物，有望治療兒子Jeremy（右）的疾病（圖片來源：JOE MCNALLY/Science）

在20世紀20年代，德國醫生/化學家Otto Warburg博士首先認識到，免疫細胞具有獨特的自我供能方式。細胞需要產生三磷酸腺苷（ATP）分子來作為生化活動的能量。它們可以通過糖酵解（glycolysis）來代謝葡萄糖，1個葡萄糖產生2個ATP分子。或者，細胞可以通過更複雜、更高效的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）過程來產能，1個葡萄糖產生約34個ATP分子，但這過程也需要其他生化反應來分解脂肪酸和谷氨醯胺等氨基酸。正常的身體細胞通常是依賴氧化磷酸化來滿足其大部分能量需求，但是Warburg博士發現，癌細胞的一大特徵是依靠糖酵解產能，這被稱為「Warburg效應」。除了癌細胞之外，Warburg博士還注意到有一些健康的細胞也依賴於糖酵解途徑產能，它們就是免疫細胞。

▲Otto Warburg博士（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

現在的進一步研究顯示，當免疫細胞不與病原體作鬥爭時，會將代謝設在低水平，此時細胞主要通過氧化磷酸化過程產生ATP；但一旦有威脅出現，比如有流感病毒在肺部複製時，免疫系統就會激活細胞對抗入侵者，這些活化的免疫細胞會經歷巨大的代謝變化。活化細胞不僅需要更多的能量，每天還可增殖幾次，迅速產生數以百萬計的後代。為了維持這種級別的變化，細胞還需要大量的原材料，比如DNA、蛋白質和脂質的前體。

激活的免疫細胞如何滿足對能量和材料的巨大需求，取決於它是什麼類型的細胞。起指揮作用的輔助T細胞符合「Warburg效應」，大量吸取葡萄糖並加速糖酵解，同時也提高氧化磷酸化的速度，並且消耗更多的谷氨醯胺；旨在殺死腫瘤細胞和感染病毒細胞的細胞毒性T細胞也採用類似的策略。與這兩者不同的是，起免疫抑制作用的調節性T細胞繼續從氧化磷酸化過程中獲得大部分能量，即使在活化後，它們也會優先利用脂肪酸而非氨基酸和葡萄糖；記憶T細胞通常採用氧化磷酸化途徑並消耗脂肪酸；效應T細胞則是重度葡萄糖使用者，利用糖酵解途徑產能。這種差異也反映在它們的線粒體中，線粒體是為細胞產能的細胞器，也是氧化磷酸化反應的場所。記憶T細胞的線粒體完整，而效應T細胞的線粒體卻不是如此。研究人員認為，破壞線粒體可能會使氧化磷酸化的代謝途徑效率降低，並促進糖酵解。

▲不同類型的免疫細胞對能量的需求（圖片來源：N. DESAI/Science）

這種依據情況而定的代謝適應性，能讓免疫細胞更好地發揮保護作用，但有時候也會導致細胞功能障礙。例如在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）中，活化的T細胞會侵入關節並滯留其中，導致慢性組織炎症。這種行為反映了細胞新陳代謝的改變：與其他活化T細胞一樣，涉及RA的T細胞也依賴於糖酵解產能。但它們調整了這一途徑，減少了ATP生產，增加了支持其快速分裂所需的分子前體。結果導致T細胞缺乏控制其行為的關鍵信號分子活性氧物質（ROS）而失控，它們加速增殖，並專註生產促進炎症的種類。這些細胞也更擅長於通過狹窄的空間滑入關節。

既然炎症類疾病與免疫細胞的代謝失調有關，那麼對其進行代謝調節能否治病呢？一些科學家認為談論治療尚不成熟，然而，近日發表在《科學》上的一項研究提供了更多的支持，即抑制免疫代謝可以治療人類疾病。

該研究採用了富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate），它已經獲得美國FDA的批准用於治療多發性硬化症。雖然研究人員知道這種藥物可以抑制免疫細胞，但他們不知道機理如何。由約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的研究者領導的一個研究組現在報告說，該化合物抑制了糖酵解所必需的一種酶，增強了可以用藥物靶向該途徑的想法。也有研究者擔心，干預免疫細胞代謝會削弱人體的整個防禦系統或傷害其他重要細胞，糖酵解抑製劑會不會有嚴重副作用？但美國范德堡大學醫學中心（Vanderbilt University Medical Center）的免疫學家Jeff Rathmell博士表示說，只有一小部分免疫細胞提高了對這些途徑的使用，因此會受到代謝調控藥物的影響，但是組成機體的「絕大多數細胞不關心。」

Glick博士不是在孤軍奮戰。為了治療免疫疾病，醫藥公司在努力開發其他候選藥物，同時研究人員也在考慮利用現有的代謝調控藥物，比如治療糖尿病的二甲雙胍（metformin）和2-脫氧葡萄糖（2DG）。甚至有免疫學家認為，所有的免疫疾病都有潛力成為代謝調控療法的目標。

在2015年的一項研究中，美國佛羅里達大學（University of Florida）的免疫學家Laurence Morel博士的研究組給小鼠進行了基因改造，讓其產生狼瘡類病症，然後用二甲雙胍和2DG進行治療。二甲雙胍能抑制氧化磷酸化，2DG則抑製糖酵解。這些藥物一起逆轉了小鼠中的狼瘡癥狀！狼瘡患者會生產攻擊自身DNA的抗體。但在治療開始後，小鼠中這些抗體的水平下降了約50％。而且，研究人員沒有發現這些動物顯示出更易受到感染的跡象，表示機體的免疫機能仍然工作如常。在另一項2014年的研究中，Jeff Rathmell博士的研究組將抑製糖酵解的二氯乙酸酯（dichloroacetate）添加到實驗小鼠的飲用水中，這些小鼠是模擬多發性硬化症的模型，其免疫系統會攻擊神經的髓鞘。結果顯示，該化合物可防止動物的髓鞘被破壞，減少比如肌無力這類神經癥狀。

▲二甲雙胍化學結構（圖片來源：By Jü (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons）

約翰霍普金斯大學醫學院的免疫學家Jonathan Powell博士的研究組還發現，阻礙細胞代謝也可以抑制免疫系統對移植器官的攻擊。他們給接受了皮膚移植或心臟移植的小鼠施用二甲雙胍、2DG和另一種阻斷谷氨醯胺代謝的藥物。接受治療的小鼠的移植皮膚存活時間比對照動物長了大約四倍，後者迅速發生排斥反應。在接受三聯藥物的小鼠身上，移植心臟也工作得更長。該研究發表在2015年的《Cell Reports》上。

除了動物實驗，有一些人體臨床試驗也用了已經被批准的化合物，如二甲雙胍。兩年前，阿根廷的研究人員報告，一項包括30例多發性硬化患者試驗顯示，服用二甲雙胍或其他能阻礙氧化磷酸化途徑的藥物能降低新發的腦損傷。中國的一項臨床試驗正在測試二甲雙胍是否能平息紅斑狼瘡。到目前為止，這些藥物似乎是安全的。Rathmell博士說：「二甲雙胍本身對減少免疫力方面的作用很小，但可以減少慢性炎症。」

目前，Glick博士和同事正在尋找能夠殺死B細胞的化合物，B細胞是產生抗體的細胞，會協助引起狼瘡癥狀。在測試了幾種化合物之後，他們發現了一種能阻礙氧化磷酸化所必需的酶的化合物。他們創立的公司Lycera正在評估這種化合物在銀屑病或潰瘍性結腸炎患者中的效果，後者是一種與克羅恩病有關的腸道疾病。與Jeremy注射的阿達木單抗不同，這種藥物可以做成丸劑形式口服使用。Lycera計劃在今年晚些時候宣布其兩項試驗的結果。

本月，由Glick博士創立的公司開始對潰瘍性結腸炎患者進行臨床試驗，測試現有的抗寄生蟲葯氯硝柳胺（niclosamide）的效果。Glick博士指出，通過抑制氧化磷酸化來殺死絛蟲的niclosamide具有很長的安全記錄,「它被批准用於兒童和孕婦，」他說。如果對這類患者有效，它將有可能被迅速地投入使用。

代謝療法並不只在免疫疾病方面有潛力，癌症研究者也試圖通過抑制細胞代謝來殺死癌症，他們甚至測試過免疫學家使用的藥物。但許多研究者也認為，調控代謝的治療策略對於免疫疾病要比對腫瘤的療效更好，因為治療代謝疾病只需要抑制相對少量的過度活躍細胞，而不是殺死它們。有顧慮認為現有的抑制免疫細胞的藥物，如adalimumab，有可能危及肌體對病原體的防禦系統。Glick博士和其他科學家則認為，這個缺點不會影響他們的治療策略。他強調，針對過度活躍免疫細胞的代謝療法是「直接靶向這些細胞，同時避免影響免疫功能的一種方式。」這跟免疫細胞的供能方式有關.

在兒子被診斷患有克羅恩病之前幾年，Glick博士就在尋找能夠調控免疫細胞代謝的化合物，但Jeremy的病情給他提供了額外的動力。「如果Jeremy每天早上起床後能吃一劑他爸爸發明的藥物，他會很高興的。」Glick博士說。

註：題圖來源123RF

參考資料

[1] To treat some diseases, researchers are putting immune cells on a diet