急性髓系白血病的小辮子，被科學家抓住了！

說起白血病，大家應該都並不陌生。它的江湖大名叫「血癌」，是一種惡性程度極高的血液病。急性髓系白血病（Acutemyeloid leukemia，AML）是髓系造血干/祖細胞惡性疾病。當我們體內骨髓和外周血中的原始髓系細胞開始不聽指揮異常生長增殖的時候，身體就會出現貧血、出血、代謝異常等反應。多數得病人群病情急重，如不及時治療常可危及生命！

針對這種惶恐的局面，科學家們把眼光放在了表觀遺傳技術方法上。他們發現腫瘤的表觀遺傳異常具有可逆性，也就是說這種腫瘤上的表觀修飾「大章」是可以改變的。因此，我們可以通過這些特定的表觀調控因子（如修飾酶等）來進行有效調節。

如果將組蛋白比作一個被 DNA 纏繞的大蛋糕，上面有多種類別的表觀修飾花邊，那麼乙醯化就是其中的一種。一般情況下，組蛋白的乙醯化由於電荷作用會讓核小體更鬆散（少數情況下會更緊密），相當於一個彈簧被拉展開，因此能夠促進轉錄的發生。

通過調節組蛋白的修飾水平，可以進行有效的靶向治療。表觀修飾靶點具有易靶向、可設計小分子藥物等優勢，是腫瘤靶向治療可行的新策略。這種有針對性的「點對點」、「穩准狠」的治療方式，著實為治療癌症另闢了蹊徑。

不過，目前僅有極少數表觀靶向藥物在臨床中使用，遠遠不能滿足腫瘤臨床治療的需求。因此，找到其他參與腫瘤表觀遺傳程序的調控因子，為臨床治療提供潛在靶點和策略可謂是一件「病人急、家屬急、醫生急、科學家急」的四「急」緊迫事件。

No, no, no, 不要慌張，最近小編也收到了一個令人驚喜的好消息：中國科學院北京基因組研究所王前飛團隊聯合武漢大學黃贊團隊發現了一種急性白血病表觀靶向治療的新靶點，有望改善這種危機局面哦！他們發現，通過靶向酸性核磷蛋白 ANP32A 調節表觀遺傳修飾有望治療這種疾病！

什麼是酸性核磷蛋白 ANP32A？這是一種新發現的致癌調控因子。在急性髓系白血病中，這種調控因子能夠調節表觀組蛋白 H3 乙醯化（acetyl-H3）修飾， ANP32A 異常的高表達，能夠促進白血病細胞的增殖、生存和克隆的形成。也就是說，這根名為「ANP32A」的小辮子可是促進白血病發生的重要因素之一。

不過科學家為了抓住這根小辮子可是費了不少功夫的。通過轉錄組測序、免疫沉澱測序等數據整合分析，以及功能實驗驗證，他們發現，在缺失 ANP32A 的急性髓系白血病細胞中，acetyl-H3 富集變化與基因表達變化顯著正相關，白血病關鍵通路的基因出現了顯著的表達下調，這其中包括了脂代謝通路相關基因，比如 APOC1 。鏘鏘鏘，敲黑板了~~研究者之後針對這個被影響的基因-——APOC1，進行深入分析。

ANP32A 可謂牽一髮而動全身，為了進一步證明它的重要性，實驗表明其缺失後降低了 acetyl-H3 在基因 APOC1 啟動子區的富集水平，也就是說 APOC1 基因的彈簧拉得更緊了不易轉錄，導致了 APOC1 表達明顯下降。另一方面，在缺失 ANP32A 的急性髓系白血病細胞中，APOC1 過表達能夠恢復這種生長抑制作用，急性髓系白血病又死灰復燃了！

簡單來說，ANP32A 就好像一個健身愛好者（當然同時是個反面派），特別喜歡拉白血病的「彈簧」（例如這位名為「APOC1」的彈簧），彈簧彈性由原材料之一的 acetyl-H3 所控制。因此，ANP32A 一使勁，彈簧拉開，白血病關鍵通路的基因受影響，細胞開始自由自在的增生。當它不去拉動那根彈簧時，就起到了抑制白血病發生的效果。

這項重要的工作揭示了 ANP32A 在白血病中發揮的重要致癌作用。因為該蛋白僅由249個氨基酸構成，結構簡單，比較適合利用小分子抑製劑或多肽來有效干擾它的功能。因此，我們可以通過抓住 ANP32A 這根小辮子，防止 acetyl-H3 的異常升高（異常大幅度地拉彈簧），從而有望提高白血病的療效。

希望有朝一日，更多的靶基因、靶位點、扛把子能夠真正安全有效地應用於臨床診斷及治療，為更多的家庭帶來福音~

作者：楊雪靜 韓瀟

來源：中國科學院北京基因組研究所

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