circRNA海綿作用的全新應用：人工設計circRNA能有效治療丙肝

丙型病毒性肝炎，簡稱丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，可導致肝臟慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）。全球HCV的感染率約為3%，估計約1.8億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。

丙型肝炎病毒(HCV)，這是一種正義單鏈RNA病毒，該病毒是肝細胞特異性的，部分原因是它依賴於宿主細胞的miRNA-122，而miRNA-122在肝細胞中異常豐富。miRNA-122在病毒基因組的5』末端中有兩個不同的結合位點，在病毒基因組中保護病毒RNA，增強病毒的複製和翻譯，從而促進HCV的傳播。

早在2013年，新英格蘭醫學雜誌（NEJM）發表題為：Treatment of HCV Infection by Targeting MicroRNA的研究論文（圖1）。靶向miR-122的核酸藥物Miravirsen在II期臨床試驗中取得成功。試驗中，皮下注射miravirsen後，患者病毒載量顯著下降2~3個對數級，且療效在治療結束後仍舊可以維持。更為驚訝的是，接受最高劑量組（7mg/kg）的9例患者，有4例患者HCV RNA水平完全無法測定，其他患者在治療後病毒載量持續下降。

圖1

HCV病毒的傳播依賴於miR-122，靶向miR-122的核酸藥物在治療丙肝的臨床試驗中也取得了很好的效果。我們都知道，circRNA的主要作用是作為miRNA的海綿來吸附miRNA，那麼針對特定的miRNA來人工設計circRNA，特異性吸附miRNA，也許會成為circRNA研究的一種很有意義的應用。

2月28日，德國Giessen大學的研究人員，在RNA Biology 雜誌發表題為：Functional sequestration of microRNA-122 from Hepatitis C Virus by circular RNA sponges的研究論文（圖2）。利用circRNA的海綿作用，對丙肝病毒（HCV）所必須的miR-122進行功能隔離，從而有效抑制了HCV細胞培養系統中病毒蛋白的產生。

圖2

在這項研究中，研究人員設計了靶向miR-122的circRNA，通過海綿作用（sponge）從HCV中隔離了miRNA-122，從而有效地抑制和降低HCV病毒的複製和傳播。此外，circRNA不僅可以作為miRNA海綿使用，而且還可以作為蛋白海綿使用，其可用於許多RNA結合蛋白。針對HCV的miRNA-122海綿circRNA可以與隔離HCV增殖所必需的宿主因子序列結合。

由於circRNA的環形結構，它比其線性核酸更穩定，人造circRNA海綿是分子醫學和生物學領域有前景的工具，具有廣泛的潛在應用價值。

作者：bioworld(微信公眾號）

參考文獻：

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