二十年最讓人印象深刻的十四個抗腫瘤藥物(上)

三國時期，曹植在洛水看到了他心目中的女神，驚鴻一瞥讓他念念不忘，回來之後有如神助，寫下了膾炙人口的洛神賦。三兩句就描繪出她自帶PS的美「其形也，翩若驚鴻，婉若游龍。榮曜秋菊，華茂春松。彷彿兮若輕雲之蔽月，飄搖兮若流風之回雪」。

二十年上市了那麼多抗腫瘤藥物，有沒有那些讓你眼前一亮的抗腫瘤藥物呢？

下面就盤點下近二十年來讓我影響深刻的抗腫瘤藥物，下面按照時間順序，根據銷售情況、研發難度、臨床療效、創新性等維度，給出相應的星數和點評。由於知識面有限，掛一漏萬之處望讀者多多指教。

第一個CAR-T療法

Tisagenlecleucel (Kymriah)

公司：Novartis

推薦係數：☆☆☆☆☆

2017年8月，Novartis的Kymriah，第一個上市的CAR-T療法，被FDA批准用於B細胞急性淋巴細胞白血病的治療。同年11月Kite Pharma / Gilead Sciences共同合作研發的第二款CAR-T療法，也被FDA批准用於大B細胞淋巴瘤的治療。

CAR-T療法通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)，改變淋巴細胞的特異性和功能。CAR-T療法在臨床上的成功使用不但需要一個強有力的CAR，還需要一個合適的靶點。由於CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，其靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。這個靶點最好在所有腫瘤細胞表面表達，但是至少不在重要的正常細胞中表達。

CD19因為在大多白血病和淋巴瘤的腫瘤細胞表面表達而成為一個有潛力的靶點。靶向CD19的CAR在治療B細胞癌變導致的血癌方面已經表現出良好的療效。

17年批准上市的兩款療法都是CD19 CAR-T療法，它們在都臨床試驗上表現了非常高的完全緩解率，對ALL的效果尤其出色，這也是它成為矚目焦點的原因。

但是CAR-T療法在擴展市場也遇到了一些不小的問題：

①CAR-T治療還會引起一些附帶損害，例如抗CD19的CAR-T細胞攻擊損傷正常B細胞，甚至可導致B細胞耗竭。不過靶向CD19雖然會造成B細胞發育不良，但是短期內患者可以耐受。

②治療實體瘤方面，目前發現的新靶點還存在不同的缺陷。ROR1、間皮素或前列腺特異性膜抗原等都在部分健康組織中表達。基於治療窗口和組合抗原識別的靶向策略也有望可以解決這個缺陷。

③腫瘤的微環境有時候會抑制T細胞發揮殺傷功能，聯合PD-1、IDO、BTK抑製劑……共同治療腫瘤也是未來的一個潮流。

④目前CAR-T療法使用的都是自體細胞，主要是為了防止注入的T細胞攻擊宿主或者宿主排斥T細胞療法。但是使用自體細胞不可避免地帶來生產流程上的困難和不同患者之間的療效差異性。同種異體細胞來源或者其他途徑，一方面避免免疫排斥問題，同時降低它的成本，這也是推向市場至關重要的因素。

即使它存在上述的這些問題，依舊擋不住市場上蓬勃的發展。它象徵未來的治療方法，真正可以治癒腫瘤，路漫漫其修遠兮，一切問題都留給時間去驗證吧！

點評：無數的黑粉面露嘲諷之意，耐可乘流上青天，對呀！你這牛掰，咋不上天了。

Kymriah只是微微一笑，燕雀安知鴻鵠之志哉，等我扶搖直上九萬里的時候，就獻出你們的膝蓋吧！

第一個Bcl-2抑製劑

Venetoclax (Venclexta)

公司：AbbVie

推薦係數：☆☆☆

2016年首個靶向抑製劑Venetoclax才在美國上市，用於治療染色體17p缺失的慢淋白血病，是第一個蛋白蛋白相互作用(PPI)抑製劑。Venetoclax通過抑制Bcl-2蛋白(防止細胞啟動「自殺程序」的蛋白)，可以阻止癌細胞的細胞凋亡逃逸過程，達到殺傷腫瘤的作用。該藥物曾獲得FDA頒發的優先審評資格、突破性療法認定、加速批准和孤兒葯資格。

Bcl-2靶點成藥性難度之高：Bcl-2位於線粒體膜上，由於線粒體細胞具有雙膜，藥物需先通過細胞膜進入細胞後再作用於線粒體膜上；Bcl-2靶點的作用機制是PPI (protein-protein interaction)，不同於一般的小分子蛋白激酶抑製劑，它的IC50往往需要到達Pmol級別才可以產生拮抗作用；Bcl-2靶點結合口袋相對較大，大約有13～15個氨基酸。

點評：面對其他腫瘤藥物的百般刁難，Venetoclax滿是不屑：我能上榜，你們心裡沒數么！不信你們去問PD-1，為什麼到現在還沒有出小分子抑製劑。

第一個CDK4/6抑製劑

Palbociclib (Ibrance)

公司：Pfizer

推薦係數：☆☆☆☆☆

2015年美國食品與藥品管理局(FDA)批准了第一個CDK4/6抑製劑Ibrance (palbociclib)聯合來曲唑作為內分泌治療為基礎的初始方案用於治療ER+/HER2-絕經後晚期乳腺癌。

細胞周期的失調是腫瘤生長和轉移的典型標誌之一，CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因素，其能夠觸發細胞周期進展。Ibrance可以抑制細胞周期素依賴性激酶(CDKs) 4/6，通過阻斷細胞從細胞周期G1進入S期的進展，抑制腫瘤細胞增殖過程。

16年該藥物銷售額達到21.35億美元，市場潛力巨大，有望在2022年成為超級重磅炸彈，年銷售額達到70.74億美元。目前CDK4/6抑製劑已經上市了三個，諾華和禮來在2017年分別上市了一個。

點評：當年李白投簡歷被拒打臉後，心中滿是怒火，寫下了兩句詩懟了回去：宣父猶能畏後生，丈夫未可輕年少。今天我只想對那些曾經冷漠的人說：昨天你對我愛搭不理，明天我讓你高攀不起！

前兩個PD-1/PD-L1單抗

Nivolumab (Opdivo)和Pembrolizumab (Keytruda)

公司：BMS和MSD

推薦係數：☆☆☆☆☆☆

PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，恢復T細胞對於癌細胞的殺傷作用，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期。

2025年此免疫療法藥物全球市場規模有望達到近600億美元，約佔據腫瘤治療的半壁江山，其中PD-1/PD-L1單抗市場規模預計約465億美元。

Opdivo和Keytruda可謂是一對歡喜冤家：2014年7月，Opdivo就率先在日本獲批用於治療晚期黑色素瘤，在落後於Keytruda時實現彎道超車，成為全球首個批准上市的PD-1抑製劑，12月份在美國上市。Keytruda於2014年9月在美國上市，兩者都是用於晚期黑色素瘤的治療。由於臨床上非常好的療效，兩者市場上的較量也開始進入了水深火熱的地步。

BMS公司是同時擁有兩個免疫檢查點抑製劑藥物的公司， Opdivo與Yervoy聯用用藥用於晚期黑色素瘤的治療，除此之外，Opdivo先一步上市，還憑藉專利優勢坐享對Keytruda專利稅，在2016年僅憑銷售額就達到37.74億美元，可謂是一路領跑，處處壓制。

2016年8月，BMS公司宣布：Opdivo一線治療非小細胞肺癌(PD-L1陽性表達患者)III期試驗失敗。隨後，BMS股價大跌，市值縮水200億美元；同比默沙東股價則上漲10.4%。

2016年10月，隨著Keytruda被FDA批准進入非小細胞肺癌一線用藥，MSD再下一城。自此，Keytruda成為第一個也是目前唯一一個治療非小細胞肺癌一線用藥的PD-1單抗。

2017年5月這一個月內連續拿下三個適應症(2017年5月被批准於一線非鱗非小細胞肺癌，15年10號是非小細胞肺癌的二線用藥)，成為目前獲得適應症批文最多的腫瘤免疫治療藥物(9個比Opdivo的8個多一個)。

憑藉生物標誌物的篩查，把PD-L1及高度微衛星不穩定性(MSI-H)作為患者分類的明確依據，加快臨床試驗的進程，獲得了更快的獲批速度。其中，Keytruda在2017/5/23被FDA批准用於治療(MSI-H)或者錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤患者，成為首款不是基於腫瘤發病位置而是基於腫瘤標記物的癌症治療方法，在癌症史上具有劃時代的意義。

Keytruda在2016年銷售額只有14.02億美元，但是隨著17年的優勢，銷售額開始扶搖直上，年銷售額達到了38.09億美元，開始在市場上和Opdivo平分秋色。

點評：最佳年度撕逼大戲。

一夥腫瘤大佬在Opdivo和Keytruda耳邊輕聲細語：未來是你們的。Opdivo和Keytruda不免心中一陣竊喜，不過隨即反應過來：這句話好耳熟呀。不對，我書讀的多，你們可別唬我呀！我們可是看過NBA的男人好吧。

第一個PARR抑製劑

Olaparib (Lynparza)

公司：AstraZeneca

推薦係數：☆☆

2014年12月，FDA 批准了首款PARP抑製劑奧拉帕尼用於BRCA突變的卵巢癌的治療。PARP全稱聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，能夠對單鏈DNA進行修復。PARP抑製劑抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發生凋亡，從而增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。

同時，它也是第一個成功利用合成致死概念獲得批准上市的抗癌藥物。攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變的癌症患者體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑製劑尤其敏感。腫瘤內的DNA錯誤就會越積越多，最終導致腫瘤的死亡。由於這一特性，PARP抑製劑的療效有望拓展到其它攜帶著同樣DNA修復缺陷的腫瘤。為此，對PARP抑製劑的研發已經成為抗癌領域的一個熱點。

現在，FDA一共批准了三個PARP抑製劑，除奧拉帕尼外還包括16年Clovis Oncology公司的Rucaparib和17年Tesaro公司的Niraparib。

點評：地下噓聲四起，顯然對於它在這個位置很不滿意。奧拉帕尼微微一笑：我不殺伯仁，伯仁卻因為我死。還有這種說合成致死的操作呀，服！

第一個BTK抑製劑

Ibrutinib (Imbruvica)

公司：Pharmacyclics

推薦係數：☆☆☆☆☆

依魯替尼是第一個上市的BTK抑製劑，2013年11月被FDA批准，目前已上市適應症包括慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤 、套細胞淋巴瘤 、Waldenstr?m巨球蛋白血症。

2015年Pharmacyclics被Abbive收購，依魯替尼成為Abbive血液類癌症管線里的頭牌。2016年依魯替尼全球銷售額超過30億美元，是全球最暢銷的白血病藥物，預計2022年可以進入腫瘤藥物排行榜的第五位置，年銷售額達到70億美元。

BTK抑製劑類小分子靶向藥物特異性非常好，在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療顯現出非常好的趨勢。

2017年最近批准的Acalabrutinib是一種高度選擇性、不可逆的、第二代BTK抑製劑，能更有選擇性地阻斷BTK通路，同時不破壞其它對血小板和免疫功能重要的分子通路，從而避免或者降低和癌症療法相關副作用的產生，預測年銷售額可以達到10億美元。

點評：出來混，全靠一個字 - 准！

參考文獻：

1.Sadelain M, Rivière I, Riddell S. Therapeutic T cell engineering[J]. Nature, 2017,545 (7655): 423.

2.Dickson MA.Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy. Clin Cancer Res.2014;20(13):3379-3383.

3.Topalian et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy.Nat Rev Cancer. May.2016

4.Balar AV, Weber JS.PD-1and PD-L1 antibodies in cancer: current status and future directions. Cancer Immunol Immunother. 2017 May;66(5):551-564.

5.http://www.hsmap.com/Home/Target/indexSearch

6.Robert Roskoski Jr, Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosinekinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasms, Pharmacological Research 113 (2016) 395–408.

7. World Preview 2017, Outlook to 2022

推薦閱讀：