ACC 2017：盤點PCSK9抑製劑的4大研究

作者：阜外心血管病醫院 張斌

2015年NEJM發文評價了Evolocumab及Alirocumab兩類PCSK9抑製劑對於改善心血管事件的效果，但由於發生心血管事件人數較少以及新發糖尿病數據的不完整，學界對其持保守態度。為進一步明確其心血管效益，包括FOURIER、SPIRE-1、SPIRE-2、ODYSSE在內的四個大型RCT成為了業內關注的焦點，同時三個PCSK9抑製劑——安進的Evolocumab、輝瑞的Bococizumab和賽諾菲的Alirocumab，孰優孰劣也成為業內的談資。

一、「大滿貫」的FOURIER

3月17日，ACC會議上Sabatine教授公布了FUORIER[1]研究（Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk）的結果，這項吊足了業內人士胃口的研究終於解開了面紗。作為PCSK9的首個大型臨床終點試驗，這可謂里程碑式的成果。

1、FOURIER研究概覽

1) 研究目的：評價在優化他汀治療的基礎上PCSK9抑製劑Evolocumab能否進一步降低心血管事件。

2) 研究設計：國際多中心III期、隨機雙盲、安慰劑平行對照試驗。入選接受優化他汀治療(至少20mg阿托伐他汀或等強度的其他他汀)的心血管病患者27,564例，隨機分配到Evolocumab組（140mg/2w或420mg/m）或安慰劑組。研究持續到至少1630例患者發生主要二級終點事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）。中位隨訪時間26個月。

3) 研究結果：LDL-C降幅高達59%（LDL-C的絕對降幅達56mg/dl），且持續整個試驗全程，平均降低至30mg/dl（圖1）。主要複合終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院、冠脈血運重建）降低15%；關鍵性二級終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）降低20%，均達統計學顯著性（圖2）。不過但就心血管死亡、全因死亡而言，治療收益不具有顯著性。研究未發現增加新發糖尿病及認知功能障礙風險。

2、血脂領域的「GAME-CHANGER」

正如ACC主席Kuvin教授評論「 It has the potential to be truly game-changing.」

1) 對後續研究的良性刺激。目前PCSK9抑製劑的適應證包括：成人原發性膽固醇血症或混合型血脂異常及12歲以上的純合子家族性高膽固醇血症，FOURIER研究的結果為拓寬適應證走出了堅實的一步。

2) 對接受優化他汀治療的高危、極高危心血管病患者的LDL-C目標值的提示。FOURIER研究中LDL-C降幅高達59%（LDL-C的絕對降幅達56mg/dl），且持續整個試驗全程，平均降低至30mg/dl。且在LDL-C水平20-25mg/dl的患者中仍有心血管獲益。這對「將LDL-C降至新生兒水平」假說提供了有力支持。

3) 對膽固醇理論的夯實。通過與CTTC (Cholesterol Treatment Trialists Collaboration)關於他汀治療個體數據薈萃分析[2]的比較，FOURIER研究證實了PCSK9抑製劑和他汀降膽固醇的心血管收益具有一致性；而不久前一項孟德爾隨機研究[3]也證實：PSCK9基因突變與HMGCR基因突變產生的心血管收益具有一致性。這再次為膽固醇理論在臨床實踐和基因層面提供了證據支撐。

3、改變治療格局？

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的施仲偉教授針對該研究發表了見解：入選人群的局限性限制了研究對臨床實踐的影響，尤其對於中國患者，絕大多數經過中等強度或高強度他汀治療後能使LDL-C達標，中國心血管病一二級預防的重點，仍然是規範他汀的治療。

其次，PCSK9抑製劑每年45,000~100,000美元的花費，與他汀治療相比並不具有成本-效益優勢。BioPharm Insight的分析師表明只有在取得心血管事件降低35%以上的收益時，Evolocumab的花費才是值得的。

再者，面對證據充足的他汀，PCSK9抑製劑治療還需要更多研究的支持；該治療的長期結果如何也值得考量。

綜上所述，FORIER研究最大的價值應該在於對「膽固醇學說」的貢獻。而目前業界也期望看到另一PCSK9抑製劑Alirocumab取得與Evolocumab相似的結果，來進一步對PCSK9抑製劑降膽固醇治療提供證據。

二、不一樣的聲音——SPIRE研究

3月17日同期公布的還有輝瑞的SPIRE-1、SPIRE-2研究[4]（Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events）。有趣的是，輝瑞的Bococizumab卻得出了和Evolocumab不一致的結果。

1、SPIRE研究概覽

1) 研究目的：評價在他汀治療的基礎上PCSK9抑製劑Bococizumab能否進一步降低心血管事件。

2) 研究設計：國際多中心III期、隨機雙盲、安慰劑平行對照試驗。兩項試驗總共入選27,438例接受他汀治療的心血管病患者（SPIRE-1：LDL≥70mg/dl；SPIRE-2：LDL≥100mg/dl）。2016年11月輝瑞公司提前終止研究，中位隨訪時間10個月。

3) 研究結果：主要複合終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院）：HRSPIRE-1 0.99 (P= 0.94) ；HRSPIRE-2 0.79 (P = 0.021)；HRSPIRE-1 and -2 0.88 (P = 0.08)；二級終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）：HRSPIRE-1 1.03 (P = 0.78)；HRSPIRE-2 0.74 (P = 0.007) ；HRSPIRE-1 and -2 0.87 (P = 0.08) （圖3）。試驗組注射部位不良反應多於對照組（10.4% vs. 1.3%, P＜0.001）。

如前所述，由於研究過程中發現該葯療效隨治療時間延長而逐漸減弱，且具有較強的免疫原性與注射部位不良反應，輝瑞在投入數億美元後決定終止其研究。

2、兩大巨頭研究結果的矛盾

Evolocumab和Bococizumab兩類藥物未能取得一致的圓滿結果，如何解釋其中差異，成為研究者們思考的問題。其中一種觀點是Bococizumab雖是一種人源性抗體，但不是完全的人單克隆抗體，因而容易導致中和抗體的產生與免疫反應的發生。另一方面，FOURIER研究和SPIRE-2研究結果一定程度上達成了一致，或許這其中的原委，只有在三巨頭中的另一位Alirocumab研究結果公布時才能有更好的解釋。

三、翹首以盼——ODYSSEY研究

ODYSSEY系列研究是對於Alirocumab開展的Ⅲ期系列臨床研究，包括14個臨床試驗，共有2000多個研究中心、23,500多例患者參與，旨在評價Alirocumab在不同臨床情況和患者人群中的安全性和有效性。而其中引人注意的就是ODYSSEY OUTCOMES[5]研究，該研究納入人群為近期發生急性冠脈綜合征的患者，預計納入18,600例受試者，隨訪長達64個月，評價Alirocumab與安慰劑相比對心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和需住院治療的不穩定性心絞痛）的影響，該研究預計將於2018年結束，我們拭目以待。

參考文獻：

1. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print]

2. JAMA 2016;316:1289-97.

3. N Engl J Med 2016;375:2144-53.

4. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1701488. [Epub ahead of print]

5. https://www.clinicaltrials.gov:NCT01663402

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