17%的腦轉移灶消失：柳葉刀報道PD-1聯合CTLA-4一線治療腦轉移黑色素瘤

04-23

免疫藥物究竟入不入腦？

先從這個大家非常關心的問題開始。

最近大火大熱的免疫治療如PD-1和CTLA-4抑製劑，這是一些蛋白大分子藥物，而我們人體有一個血腦屏障的東西，所以很多藥物不容易滲透到腦部，比如大家比較熟悉的易瑞沙就不容易滲透進去，而特羅凱和泰瑞沙就容易滲透進去，這些還是小分子藥物，而免疫藥物都是蛋白大分子，怎麼就能通過血腦屏障呢？

另外一種說法是，患者出現腦轉移其實是因為血腦屏障被部分破壞了，也有臨床研究發現免疫藥物對中樞神經系統的腫瘤是有效的。

那麼今天，給大家編譯的最新發布的權威腫瘤期刊《柳葉刀腫瘤》回答了這個問題，免疫藥物PD-1和CTLA-4其實都能進入腦部的，而且顯示出非常好的治療效果，PD-1和CTLA-4聯合可以在黑色素瘤腦轉移灶達到46%的治療應答率，17%的腦轉移灶完全消失了，當然副作用也是不小。

1研究背景

這是一項針對出現腦轉移的黑素瘤患者的II期臨床研究，研究是在神奇的澳洲進行的。不過不像是之前吹噓的治癒癌症，這一研究是遵循嚴格臨床試驗進行的，不然也不能將研究刊登在《柳葉刀腫瘤》。

研究主要回答PD-1的納武單抗和CTLA-4的伊匹單抗是否入腦的問題。部分分組的腦轉移患者之前沒有使用局部治療，就直接用免疫藥物看療效，是不是能進入腦部發揮效果。

入組的患者都是年齡超過18周歲，之前從未接受過免疫藥物治療。2014年11月4日至2017年4月21日，79名患者入組該臨床研究。病人分為三組：

A組有36名病人（其中1名患者中途退出），具有無癥狀的腦轉移病灶，但是沒有經過腦部轉移灶的局部治療。使用PD-1抑製劑納武單抗和CTLA-4抑製劑伊匹單抗聯合治療，每三周一次納武單抗（劑量是每公斤體重1毫克）聯合伊匹單抗（劑量是每公斤體重3毫克），聯合用藥4個周期之後，開始每2周一次納武單抗單葯治療，劑量為每公斤體重3毫克。
B組27名病人（其中2名患者中途退出），也是具有無癥狀的腦轉移病灶，沒有經過腦轉移灶的局部治療。每隔2周靜脈注射一次納武單抗，劑量為每公斤體重3毫克。
C組16名病人，是有腦部轉移灶且經過局部治療失敗，或者有中樞神經系統疾病或軟腦膜轉移的病人，也是每2周使用納武單抗單葯治療，劑量為每公斤體重3毫克。

研究主要評估12周以後的顱內病灶反應情況，中位隨訪時間是17個月。

2療效數據

數據分析時1名A組病人，2名B組病人發現不符合條件，沒有納入最後的分析之中。數據統計的截止時間是2017年8月28日，平均隨訪時間是17個月。我們一起分別看看各組的數據。

PD-1和CTLA-4聯合治療的A組：該組最後納入分析的是35個病人，其中16個病人的腦部轉移灶對治療產生應答，佔比為46%。比較讓人驚訝的是6個病人腦轉移灶完全消失，也就是17%的腦轉移灶完全緩解。
PD-1單獨治療的B組：該組最後納入分析的是25個病人，其中5個病人的腦部轉移灶對治療產生應答，佔比為20%。3個病人腦轉移灶完全消失，也就是12%的腦轉移灶完全緩解。
PD-1單獨治療之前經過局部治療失敗的C組：該組最後納入分析的是16個病人，其中1個病人的腦部轉移灶對治療產生應答，佔比為6%。這一組人群沒有完全緩解的情況。可能之前的局部治療還是對免疫治療的效果產生了影響。

3PD-L1表達與療效關係

對於PD-L1表達狀態與腦內和腦外病灶的應答方面，也有一些發現。

相比PD-L1＜1%，PD-L1≥1%的A組（聯合治療）和B組（PD-1單葯）病人的腦外病灶治療應答效果較好，有較長的無進展生存時間。但是腦內病灶的無進展生存時間似乎與PD-L1表達無關。

PD-L1≥1%的病人，A組（聯合治療）和B組（PD-1單葯）病人的腦外病灶治療應答情況、無進展生存時間是相似的。但是腦內病灶而言，聯合免疫治療的A組的治療應答情況比B組要好。

PD-L1＜1%，不管是腦部外的病灶，腦內病灶，無進展生存時間，聯合免疫治療的A組都比B組的病人要好。

4治療相關的不良事件

97%的A組病人、68%的B組病人和50%的C組病人出現治療相關的不良事件。54%的A組病人、16%的B組病人和13%的C組病人出了3-4級的不良事件。

這一重磅研究表明，不管是PD-1的納武單抗單葯，還是與CTLA-4的抑製劑伊匹單抗聯合都可以對黑色素瘤的腦轉移灶進行控制，而且還實現了一個較高的完全緩解率，因此PD-1和CTLA-4的聯合應該被考慮用於無癥狀的腦部轉移灶黑色素瘤患者的一線治療。

從上圖可以看出，不管A組和B組病人之前是否使用了BRAF或MEK靶向藥物治療，A組的病人通過PD-1和CTLA-4聯合免疫治療，腦部內的病灶應答和無進展時間都是最好的，優於B組的PD-1單獨用藥治療。但是對於總生存時間，A組和B組的區別似乎不大，不過兩組病人都比C組病人好，也就是之前使用局部治療腦轉移灶且出現進展的情況。

總生存時間A組和B組比C組好，這也是為何研究者提倡出現腦部轉移灶的黑色素瘤病人，一線就使用免疫治療。而不是推遲到二線或三線。

免疫治療是未來的趨勢，但是治療的時機一定要選擇對，如果之前經過了治療且病情進展再次使用免疫治療也許效果會有一定折扣。

提醒大家一定要及時關注臨床招募信息，有很多機會是可以免費使用免疫藥物的。

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