轉移性結直腸癌分子分型和臨床治療

04-23

中國新增結直腸癌患者38萬例，死亡患者19萬例，國內目前對mCRC的分子分型和腫瘤異質性的研究越來越多，但目前主要集中在一些基礎研究領域，對於臨床醫生或者相關領域的專家而言，如何更加合理地選擇化療或者靶向治療藥物仍然存在一些難點和爭議。

目前臨床上按照腫瘤浸潤的深度來評估結直腸癌的進展，決定其治療方法並且評估其預後，來自Case Western Reserve University醫學院的Markowitz和BWH的Bertagnolli在2009年的新英格蘭醫學雜誌上發表的綜述中提出了一些觀點，73%的被發現的結直腸癌患者處在stage III，而stage IV的患者仍缺乏有效的治療手段。近年的另一項研究報道顯示，如果給予合理的chemotherapy結合腫瘤切除手術，stage III的患者5年存活率根據個體情況不同一般在20%-70%之間，而stage IV的患者給予chemo和靶向治療或者射頻消融治療後的5年存活率仍然可能低於5%，目前中國相關的數據相對缺乏，參考的是國外的數據。我們知道，有10-20%的患者在腫瘤初期就發生遠處轉移，這些數據可能顯示我們可能更應該精確的描述腫瘤進展過程，語言可能是多樣的，也許用臨床病理學或分子病理學，NGS或者是最近發表的表觀遺傳學的系統語言。

從上世紀90年代至今，CRC的治療方案發生的較大的改變，從2000年的5-FU聯合伊立替康加LV為基礎的治療到2005以後的FOLFOX/FOLFIRI基本上奠定了chemotherapy的基礎，患者的生存期也大概從最初的1年左右提高了1倍，在這之後隨著新的靶點的識別和基因工程藥物的發展，對於晚期的，或者是轉移性結直腸癌的患者，只要經濟條件允許的條件下，chemo+西妥昔單抗/帕尼單抗/avastin等也可部分延長患者的生存期，到現在新的靶向治療策略仍在發展，抗HER2的拉帕替尼和曲妥珠單抗，或者在FOLFOXIRI方案基礎上聯合使用avastin或者BRAF抑製劑/MEK抑製劑等，也可以使用TKI的靶向藥物如regofenib等。然而，對腫瘤異質性認識，也許可以優化現有chemotherapy和靶向治療的方法。

腫瘤異質性包括瘤間異質性和瘤內異質性，對於瘤間異質性而言，主要考慮的是個體間遺傳背景的差異，在基因組水平，基因組不穩定性是CRC發展的重要機制之一，微衛星不穩定性是早期評估的指標，因為它可能和MMR的異常直接相關， MSI的CRC可能和奧沙利鉑、5-FU和貝伐單抗等的治療效果相關。在轉錄組水平，一些公司也開發了一些panel用於診斷和療效評估，然而需要前瞻性隊列研究予以評估其價值。對於轉移性結腸癌，NCCN給出了RAS基因型指導的治療路徑，比如接受奧沙利鉑方案作為其基礎治療的患者，根據RAS基因型選擇2線治療，RAS突變型大概佔到50%，這部分患者可以使用anti-VEGF治療，比如Avastin或阿柏西普或雷莫蘆單抗， RAS野生型大概佔到50%，這部分患者可選擇基於伊立替康的方案，並且可以聯用或不聯用anti-VEGF治療（avastin），anti-EGFR（帕尼單抗和西妥昔單抗），詳細的指南可以參考美國NCCN的指南。而對於BRAF而言，目前認為僅有不到10%的轉移性CRC和其相關，但是也有研究證明對於BRAF突變的患者，選用FOLFOXIRI可能會有較好的治療效果。對於瘤內異質性而言，RAS基因和BRAF基因突變在大多數CRC腫瘤組織中出現，也影響藥物治療的效果。

鑒於結直腸癌高度的異質性，到目前來看，結直腸癌的分子分型從6個獨立的分型標準合併為4個consensus molecular subtypes（分子亞型共識），CMS1佔到14%，以超突變，MSI和強免疫系統激活為特徵，BRAF可能作為驅動基因；CMS2佔到37%，主要以表皮WNT和Myc信號通路激活為主要特徵，APC基因可能作為驅動基因，CMS3佔到13%，主要以代謝異常為主，KRAS可能是驅動基因，CMS4佔到23%，以EMT和血管生成為主，具有較高的體細胞拷貝數變異性，而在約13%的情況出現混合CMS的情況，而目前驅動基因尚不清楚。從回顧性隊列研究來看，CMS分型可能對患者無複發生存期有評估價值，CMS4相較其他三型而言，預後可能最差（HR 1.70-1.77），而CMS2預後可能更好。這對於認識結直腸癌的異質性和分子分型顯然取得更大的進展，然而在指導臨床用藥和評估治療效果方面顯然需要更加精確的定位和臨床隊列研究的證實。

個人覺得分子分型一定是未來腫瘤分型、預後評估和指導治療的重要方法，在藥物研發和臨床試驗的設計中充分考慮這些方面，無疑可以將靶向治療和MDT提高到新的水平。