DNA納米機器「治腫瘤」了解一下

04-22

提起機器人，實在是集各種高科技於一身的時髦新概念。而在自然界各種生命體之中，實際上活動著各種各樣的分子機器，比如光合作用的小機器葉綠體，操縱細胞運動的馬達蛋白。本著向大自然學習的精神，科學家們發揮想像，力圖研究各種人工的分子機器，來執行多種化學和生物的功能。

生物大分子脫氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）是幾乎所有生物遺傳的物質基礎，其特異性的鹼基序列編寫著各種生物的遺傳信息。DNA大分子的自組裝過程是自然界中最普遍的現象之一：兩條互補的單鏈DNA分子自發雜交形成雙鏈DNA結構，並且嚴格遵守鹼基互補配對原則。由於這個特性，科學家們開闢了DNA作為遺傳密碼本以外的新用途：通過預先「編寫」序列，將DNA分子作為「樂高積木」，構築成靜態和動態的超分子自組裝納米結構，甚至納米尺度下的DNA分子機器。

目前，DNA納米機器已經能夠在納米尺度上執行多種特定功能。就如同快遞分揀系統上的機器人一樣，DNA納米機器可在二維表面自動「行走」，並可「分揀」或「搬運」特定分子傳遞給其它DNA納米機器；DNA納米「機械手臂」可在電荷驅動下左右旋轉和快速運動；桶狀DNA納米機器能夠將抗體片段等「貨物」封裝在其空腔內部，在活細胞層面，這種表面裝載了特定「鎖芯」的桶狀DNA納米機器能夠被細胞表面靶點分子「鑰匙」開啟，從而暴露內部的「貨物」分子，被靶細胞識別結合併引發特定細胞通路響應性變化。

然而，雖然 Nature 和 Science 等國際頂級期刊多次驗證了極富吸引力的DNA納米機器的設計理念，這些神奇的DNA納米機器僅僅運動在實驗室的試管內，實際用於人體的疾病治療似乎仍遙不可及。

為了將炫酷的DNA納米機器真正用於腫瘤治療，從試管中走向實際應用，研究者們正在進行不懈的努力。最近，中科院國家納米科學中心趙宇亮院士課題組、丁寶全研究員課題組、聶廣軍研究員課題組與美國亞利桑那州立大學顏灝課題組共同報道了一種能夠用於活體運輸凝血酶進行腫瘤治療的DNA納米機器。

該工作設想利用DNA摺紙術構建一個智能化的管狀納米機器，通過自組裝將「貨物」包裹在納米機器內部空腔從而隔絕底物，使其處於非活性狀態；兩端裝載有「雷達」核酸適配體，提供靶向識別和定位功能；當DNA納米機器到達目標地點時，納米機器上的「鎖」識別標誌物而發生結構變化，使得「鎖」從閉合狀態變為開啟狀態，整個管狀結構打開變為平面結構，從而暴露出內部裝載的「貨物」進而實現功能。

DNA納米機器識別腫瘤血管內皮細胞示意圖

腫瘤血管系統與腫瘤的發生、生長、侵襲及轉移都密切相關。如果能夠想辦法「堵住」腫瘤血管，使營養物質無法通過血管進行運輸，腫瘤細胞將因缺乏營養和氧氣「飢餓而死」。凝血酶（thrombin）是機體凝血系統的一種關鍵酶，能夠快速而高效的誘導血栓的形成。但凝血酶本身易被清除，且其高促凝活性並不適合用作靜脈注射。

利用DNA納米機器，將凝血酶作為特定的「貨物」裝載在其內部。DNA納米機器由「雷達」制導，精確運輸至腫瘤血管，「鎖」識別腫瘤血管標誌物而響應性「開啟」，在腫瘤血管內定點暴露活化凝血酶，發生凝血產生血栓，通過栓塞腫瘤達到抑制其生長轉移的目的。

納米中心團隊已成功構建裝載了凝血酶的DNA納米機器，並在細胞水平、活體水平進行驗證，實驗結果展示了納米機器可實現癌症小鼠體內的精準運輸和定點栓塞，對於包括乳腺腫瘤、黑色素瘤、卵巢瘤和原發肺部腫瘤等多種腫瘤都有良好的治療效果。

同時由於DNA納米機器可以「精確制導」，納米機器只需很低濃度即可起效；同時納米機器的「鎖」還有極好的識別響應功能，僅在腫瘤血管標誌物存在時才開啟活化凝血酶。這些性質均保證了治療體系極高的特異性和良好的安全性。

這種智能化的DNA納米機器有望為腫瘤血供阻斷治療策略提供一種高效低毒的藥物新劑型，具有極大的應用潛力。同時，這種DNA納米機器也展示了強大的活體運輸與響應識別功能，能夠作為智能化的給葯平台進行多種藥物的高效遞送，甚至將促成多種難以成藥的物質（如毒素、蛇毒蛋白等）被有效包裹和智能遞送，開發出全新的抗腫瘤藥物。

來源：中國科學院國家納米科學中心