王貴強教授：慢性乙型肝炎診斷難點和抗-HBc定量檢測的研究進展

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2018年3月30日，中華醫學會第八次全國病毒性肝炎慢性化、重症化基礎與臨床研究進展學術會議上，北京大學第一醫院感染疾病科暨肝病中心的王貴強教授帶來了《慢性乙型肝炎診斷難點和抗-HBc定量檢測的研究進展》的報告。

乙型肝炎是一種免疫介導的疾病，疾病的發生髮展與機體免疫的活化，試圖清除乙肝病毒這一過程中導致的肝細胞損傷相關。因此，最終疾病的控制也有賴於機體的免疫狀態，未來免疫調節治療是一個非常重要的環節。

美肝會慢乙肝指南、歐肝會慢乙肝指南、我國慢乙肝指南等多個國內外指南都強調了慢乙肝治療的適應證選擇的重要性。其中轉氨酶是非常重要的指標，按照臨床診斷進行分期，根據不同的疾病狀態給予相應的治療及觀察。治療中存在一些問題，例如，同是大三陽狀態，如何區分慢性乙肝攜帶狀態與e抗原陽性慢乙肝？同是小三陽狀態，如何區分非活動性乙肝表面抗原攜帶者與e抗原陰性狀態？目前臨床面臨很大的挑戰，因為這些灰區的存在，沒有辦法很好地評估。

免疫耐受期自然史和疾病進展

2007年香港研究人員發表於Hepatology雜誌的一項研究，探究了1997年1月至1998年12月的57例免疫耐受的乙肝病毒高載量患者2次肝活檢，隨訪5年的自然史與疾病進展情況。結果表明，5年隨訪結束時48例仍處於免疫耐受期的患者初次和隨訪肝活檢的纖維化分期無明顯差異（P=0.58）。研究得出結論，處於免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者病情較輕，疾病進展緩慢。值得注意的是，該研究中48例免疫耐受期患者的中位乙肝病毒水平大於10^9拷貝/ml，為高病毒載量水平。

香港中文大學的Chan HL做的一項研究提出了非乙肝表面抗原攜帶人群應該滿足：谷丙轉氨酶正常、乙肝病毒<2000 IU/ml、乙肝表面抗原<1000 IU/ml，肝硬度檢測<6 kPa，更進一步嚴格了對非活動性乙肝表面抗原攜帶者的診斷，當然最終的cut-off值還需要商榷。總而言之，非活動性乙肝表面抗原攜帶狀態的個體，只要病毒載量陽性，都需要密切監測隨訪。現在藥物的可及性很好，應該把需要治療的人群都找出來，不要漏掉這部分患者。谷丙轉氨酶正常具有局限性，不能很好地反應疾病的真正狀態。

乙肝呈進展性，從肝炎到肝纖維化、肝硬化，最後進展為肝癌。每一個階段都有其治療價值，當然我們提倡儘早治療，強調治未重。

定量Anti-HBc檢測的再認識

谷丙轉氨酶與肝臟炎症程度不完全相關，谷丙轉氨酶正常者也可發生嚴重肝纖維化。那麼我們就需要新的炎症指標。最近，很多學者研究了定量Anti-HBc檢測，發現Anti-HBc檢測可能作為肝臟炎症的一個指標。

2014年發表於Medicine雜誌的一項研究，探究了qAnti-HBc在乙肝自然史各階段的變化，發現免疫耐受期和表面抗原攜帶人群的Anti-HBc水平很低。同樣，2015年發表於Clin Microbio Infect雜誌的研究也發現，免疫耐受期和表面抗原攜帶期的qAnti-HBc明顯低於免疫清除期；qAnti-HBc水平與ALT關係密切，谷丙轉氨酶 5倍正常值上限之內，qAnti-HBc水平與谷丙轉氨酶呈線性關係，表明qAnti-HBc水平可能與炎症相關，間接反應免疫的活化。? 基線qAnti-HBc預測核苷類似物治療應答

2013年發表於Gut雜誌的一項研究表明，基線qAnti-HBc水平越高，抗病毒治療應答越好，使用恩替治療，基線qAnti-HBc水平是預測藥物治療應答的最佳指標。同樣，2017年發表於J Viral Hepat雜誌的一項研究也表明，基線qAnti-HBc可作為替諾治療的血清學應答和病毒學應答的預測指標。

? 基線qAnti-HBc預測PEG IFN治療應答

侯金林教授發表於Gut雜誌的研究表明，基線qAnti-HBc是獨立預測PEG IFN治療的血清學應答和病毒學應答的唯一基線指標。基線qAnti-HBc越高，PEG IFN治療的應答越好。Anti-

HBc檢測在預測慢乙肝肝臟炎症程度的臨床價值

研究人員基於多中心隊列，使用肝穿結果，探討了血清Anti-HBc水平與慢乙肝患者肝臟炎症程度的相關性，並評價了Anti-HBc對谷丙轉氨酶正常的慢乙肝中需治患者的診斷效率及治療決策價值。研究結果表明，193例谷丙轉氨酶正常的慢性乙型肝炎患者中，36%炎症活動指數大於5，需要干預治療。乙肝E抗原陽性慢乙肝和乙肝E抗原陰性慢乙肝中，谷丙轉氨酶正常但組織學明顯炎症的患者都佔30%以上。Anti-HBc是谷丙轉氨酶正常慢乙肝患者中肝臟明顯炎症的獨立相關因素。

總而言之，Anti-IBc與慢乙肝肝臟炎症程度成較好的相關性(R=0.523)，慢乙肝患者抗病毒治療後，Anti-HBc水平隨炎症活動度的減輕而降低；Anti-HBc是谷丙轉氨酶正常患者中明顯炎症的獨立危險因素，Anti-HBc可作為谷丙轉氨酶正常患者中肝臟炎症受損程度的指標；當cut off值選取4.471og10 IU/ml時，anti-HBc區分是否發生肝臟明顯炎症(HAI≥5)的正確率為76.65%。