俞仁濤教授：乙肝相關肝纖維化患者10種非侵入性肝纖指標的評估

04-22

2018年3月30日，中華醫學會第八次全國病毒性肝炎慢性化、重症化基礎與臨床研究進展學術會議於重慶市盛大召開。本次會議上，陸軍軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所的俞仁濤教授帶來了《乙肝相關肝纖維化患者10種非侵入性肝纖指標的評估》的大會發言：

慢性肝病是導致肝纖維化的重要原因，而中國是一個乙肝大國。目前很多研究表明，抗病毒治療可以逆轉肝纖維化，那麼評估肝纖維化的程度對於跟進肝病的進展以及用藥治療具有重要的意義。目前評估肝纖維化的方法主要包括兩大類：侵入性手段與非侵入性手段。侵入性手段主要是指肝活檢，肝活檢雖然是評估肝纖維化程度的金標準，但其具有侵入性、取樣誤差、觀察者差異、肝穿刺的禁忌證以及連續取樣的困難等不足之處，近些年對非侵入性檢測方法的探索發展地如火如荼。

非侵入性手段包括血清學指標和影像學手段。血清學指標包括直接血清學標誌物，如透明質酸、Ⅳ型膠原、層粘蛋白；評分計算指標包括APRI指數、FiB-4指數和Forns指數等。影像學手段包括瞬時彈性成像、聲脈衝輻射彈性成像和二維剪切波成像（等。目前關於直接標誌物的診斷效能的研究大部分是基於丙肝或非酒精性脂肪性肝病相關肝纖維化患者的評估，缺少針對乙肝相關肝纖維化患者的研究，此外，不同的文獻對其診斷效能的研究結果並不一致。

一項乙肝相關肝纖維化人群進行評分計算指標的評估研究中，研究者發現這些評分計算指標的敏感性有高有低，特異性均較低。因此，有必要對這些評分指標在乙肝相關肝纖維化人群中進行驗證。一篇基於歐洲人群的研究發現，瞬時彈性成像評估肝纖維化的診斷效能較好，故將瞬時彈性成像也納入關於中國人群乙肝相關肝纖維化診斷效能的一種評價指標。

研究最終篩選出了1534例具有明確肝硬度分期的乙肝患者，並根據肝硬度分期分成3組，無肝纖維化組（F0期）、早期肝纖維化組（F1-2期）和進展期肝纖維化（F3-4期）。選取了應用較廣泛的評估指標，涵蓋了影像學、直接標誌物、評分計算指標3種無創性的評估手段，最終選擇了10種無創性纖維化評估指標：影像學、直接標誌物（Ⅳ型膠原、層粘蛋白、透明質酸）、評分計算指標（APRI、FIB-4、eLIFT、GUCI、Forns、Hui score）。

研究對3組指標進行了均值比較，研究發現eLIFT和Hui 分數無統計學差異，無法很好地區分肝纖維化。對曲線下面積進行比較發現，在早期肝纖維化中，所有的指標的AUROC均<0.7；進展期肝纖維化中，瞬時彈性成像、Ⅳ型膠原、透明質酸的診斷效能較好，AUROC均>0.8。基於以上結果，研究選擇了影像學、透明質酸和Ⅳ型膠原作為研究的核心指標。在研究對象中篩選出同時檢測了三種指標的病例：無肝纖維化48例，早期肝纖維化137例，進展期肝纖維化32例。將這3個指標兩兩進行相關性分析，發現三者之間為相互獨立的指標。

研究結果

對不同肝纖維化程度的患者的三個指標的均值進行比較分析發現：三者均能很好地區分無肝纖維化組期與進展期肝纖維化；Ⅳ型膠原能夠很好地區分早期肝纖維化與進展期肝纖維化；透明質酸能很好地區分無肝纖維化組期與早期肝纖維化。

對不同肝纖維化程度的患者的三個指標的AUROC進行比較分析發現：對於區分早期肝纖維化，三者都不太理想（AUROC<0.7）；對於區分進展期肝纖維化，三者的診斷效能都較好（AUROC>0.76）。

那麼是否可以將三個指標聯用來提高診斷肝纖維化的效能？結果顯示，早期肝纖維化中，三種指標聯用可提高20%～30%的敏感度；進展期肝纖維化中，三者聯合的特異性和敏感度大大提高。

研究結論

影像學、透明質酸和Ⅳ型膠原相對於其他7種無創指標的診斷效能較好，但區分分無肝纖維化組期與早期纖維化不太理想，而三者聯合能夠提高診斷效能；將三種指標聯合或許可以更好的幫助臨床對由乙肝引起的肝纖維化程度做出評估；但由於樣本量不足，沒有在肝功能正常的人群中進行肝纖維化無創指標的診斷效能評估。