專享會|郁光亮：用專業的態度帶你了解藥物研發中雜質研究

葯融圈第95場專享會嘉賓：浙江永寧研發 郁光亮

現在大家對於藥品研發雜質討論的聲音比較多，這的確是一個很難把握的事情，目前到底研究到什麼程度，很難給一個確切的回復。下面給大家看到的這張圖片是：阿哌沙班兩個片段的一個拼接。

其實可以做到高純度，但是在這一步反應的時候，在液相上可以看到一百多個峰。如果你在最後一步的時候，把酯做成醯胺，大部分雜質確實可以去掉。但是怎麼去說明呢？作為一個研發人員，我很難接受這一步反應裡面，產生接近一百多個峰，然後在最後一步的時候完全可以去除的很乾凈，這是很難說得過去的事情。出現這種情況，就要看大家如何去研究，我們不可能把一百多個峰全部鑒定出來，這也不大現實。具體怎麼研究，就要看研發人員怎麼去把握。下面我就跟大家分享一下，我這麼多年做合成方面，遇到的關於雜質的一些問題。

01.什麼是雜質

藥典上雜質的定義是任何影響藥品純度的物質均稱為雜質。藥品的純度是指藥品的純凈程度。這些在藥典和教科書都有一定的講解。我比較注重在研發過程，可能也是和自身工作有關，因為基本上我做的都是藥品的研發，的確不是太擅長於生產。主要針對自己公司的製劑並非生產的工藝，可能很多人認為，這不是一樣的嗎？藥品研發專供是自己支配的，使用的工藝和專門做生產API的工藝還是有一定的區別。常見的雜質，我們在研發生產的過程中都會碰到。比如：反應過程中未完成完全反應的原料中間體，後續反應產物和溶劑殘留等等。

API成鹽的時候比例一定是1：1 。如果是1：2 那超出正常比例的成分一般也是被認為成「雜質」需要除掉。一個鹽酸鹽裡面比如有個1.1，1.2是不可能的。在上圖中我們能看到，化合物是一些成鹽在非結晶狀態下形成。比如丙戊酸鈉、釓噴酸葡安也不是成鹽出來的一個產物，它需要控制成鹽的一些比例。還有一部分情況成鹽是非正常部位的，這種成鹽可能是不完全的，也需要去控制。

02.成鹽有不同比例

有一部分化合物，它們的中間體會存在API ，在成鹽的時候有兩種或者三種的成鹽部位。比如富馬酸泰諾福韋酯，可以成半個鹽也可以成一個鹽 ，氨基也可以成鹽，還有一些是特殊結構。有一部分上市藥品是有一定的比例，多手性也有一定的比例，這些超出非正常比例範圍的，我們也認為是雜質。

上圖所顯示，有一些藥品中的晶型，單一晶型混有一些無定型，還有其他一些混晶，那也算是藥瓶研發中的雜質。有些雜質不太穩定，是在溶液中才能拿到，拿出固體以後就降解掉了。有一些製劑中會加入專用輔料，也會定一些範圍，超過這些範圍的也會算成是雜質。製劑中最常見的反應就是美拉德反應，現在也是非常流行的。美拉德反應都非常複雜，我們的藥品研發也是都比較靠前。

03.如何控制手性雜質

初級的化工都不會自己生產，因為一般連生產原料的廠家都很難純化好，作為原料廠和製劑廠都沒有手段去處理它們。強降解實驗研究——高溫降解，一般高溫的產物在酸鹼破壞的時候也會生成，除非有些特殊的需要高溫反應。比如順曲庫銨、非布司他。接下來說的就是手性雜質如何控制，如果手性特別多的話，我們不可能去合成所有手性異構體，弄清楚反應機理就可以了。這裡要強調一下，手性的異構體的鑒定還是用單晶去證實，有些檢核磁的並不能做的太好。搞清楚的手性的機理以後，再合成手性異構體就比較容易，手性藥物如果結合了其它異構體，就會產生一些非常複雜的異構體雜質。

做藥品和報批都是有區別的，有些在生產中一步就可以合成非常純的產品，有些在藥品申報過程中，為了規避一些雜質，我們就會選用其他的路線，現在專門賣雜質的公司都非常多，大家也可以從這些渠道獲得，雜質的引入有些是起始物料引入的，在後續反應也參與了反應。

04.雜質是否過度研究

【此圖為：我們製劑研究時研究的雜質】

【此圖為：原研的雜質】

看了上面這2張圖，讓我們回到一開始的問題：雜質是否過度研究。我們做了大量研究，下圖有用黃色標註的這個雜質，發現API里，殘留的雜質的確是為了分開這個雜質。為了分開這個雜質我們用了三個條件，再檢測又用了一個條件，一共用了四個條件，都沒有將這個雜質從主峰中分離出來。最終用原研的方法，發現主峰裡面包含了這個雜質，通過質譜去確定分子量去分割這個雜質，也用了黃色標註出來。

所有雜質是否過分研究，不是說對這個產品怎麼樣，而是我們要為自己去負責。有些人說大部分雜質跟最終API 結構都非常相似，為什麼要研究這麼多。其實對於做葯的來說，一個藥品的上市，如果自己都不敢吃的話，這是一件比較悲哀的事情。