絕地反擊：晚期結直腸癌分子靶向治療

04-22

近年來，隨著靶向治療療效與基因分型相關研究的深入，靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的新選擇，靶向治療策略也從結直腸癌的三線或二線治療推進到了一線治療。隨著結直腸癌治療進入靶向治療時代，許多晚期患者對靶向藥物抱以厚望。靶向藥物的研究進展為晚期結直腸癌患者的治療提供了更多更好的策略,但是如何合理地選擇靶向藥物及最佳個體化治療方案,同時盡量減少耐葯的產生和不必要的治療,仍然是目前面臨的重要問題。

1.結直腸癌靶向治療常用藥物

靶向治療是繼手術、放療、化療後的一大新興的腫瘤治療方法。具有高度的針對性和分子特異性，並且有高效低毒的優勢，是腫瘤治療的新武器和新希望。目前經國家葯監局批准在國內上市的靶向藥物主要有兩種：貝伐珠單抗和西妥昔單抗。這兩種藥物也分別代表了兩類抗腫瘤的分子靶向藥物，即抗VEGF抗體（貝伐珠單抗為代表）、抗EGFR抗體（西妥昔單抗為代表）兩類藥物。

貝伐珠單抗又稱安維汀，是一種重組的人源化單克隆抗體IgG1。主要是通過與循環中人血管內皮生長因子（VEGF-A）結合併阻斷其生物活性結合，並可增強化療藥物活性。多項研究結果均表明，其與一線化療聯合可不同程度提高晚期CRC患者有效率、延長生存時間。而且，在出現疾病進展後，可繼續使用安維汀，並且仍可為患者帶來生存獲益。其毒副反應主要包括：高血壓、蛋白尿、動脈栓塞、粘膜出血、消化道穿孔、延遲傷口癒合等，使用時需密切關注。值得注意的是，安維汀並不增加化療相關毒性。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的IgG1單克隆抗體，多種癌細胞表面的EGF受體特異性結合，並競爭性阻斷EGF和其他配體，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。無論是在一線、還是二線治療中，西妥昔單抗聯合化療均能為患者帶來生存獲益，而且，對於化療失敗患者，西妥昔單抗與最佳支持治療相比，西妥昔單抗能夠延長生存時間。主要副反應包括：痤瘡樣皮疹（過敏反應）、低鎂血症等。

2.KRAS基因與個體化靶向治療

結直腸癌患者尤其是轉移性結直腸癌患者，採用抗VEGF抗體、抗EGFR抗體聯合化療結合靶向藥物的治療方案，可明顯延長生存期。但是，晚期結直腸癌抗EGFR單克隆治療，僅對KRAS基因野生型也就是該基因沒有發生突變的患者有效。正常情況下，KRAS基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦發生突變，它就會持續刺激細胞生長，打亂生長規律，從而導致腫瘤的發生。在進行靶向治療之前，晚期結直腸癌患者需先進行KRAS基因突變檢測。如果KRAS基因已經發生突變，採用抗EGFR單克隆治療很可能失敗。此時仍堅持服用靶向藥物，不僅大大增加治療費用，還會因藥物的毒副作用而令患者的生存質量變差，得不償失。

KRAS突變型患者無法從抗EGFR抗體治療中獲益，對這部分患者的治療研究必然成為新的研究熱點。同時，即使是KRAS野生型患者，也非100%從抗EGFR抗體治療中獲益，這也必將成為繼續研究的問題。KRAS基因與抗EGFR抗體療效的相關性使結直腸癌的治療真正進入了個體化治療時代。KRAS蛋白為EGFR信號通路下游區小分子G蛋白。KRAS基因突變可使該通路異常活化，從而影響EGFR抑製劑的療效。目前，KRAS基因的突變檢測主要集中在密碼子12和13。在西方結直腸癌患者人群中，KRAS突變型約佔40%，在中國該比例約為35%~40%。目前，關於KRAS基因突變狀態對抗EGFR單抗療效影響的機制尚不清楚，但可以肯定的是，抗EGFR單抗的療效限於KRAS野生型患者。

3.　結直腸癌靶向治療方案

目前靶向藥物只適用於晚期的結直腸癌患者，就是轉移性的結直腸癌。對於轉移性結直腸癌患者，可以用於術前的新輔助治療，也可以用於術後輔助治療。靶向聯合化療對於肝轉移的結直腸癌患者有效率可以明顯提高，原來臨界可切除的患者，有可能不能達到一個完整的切除，先使用靶向聯合化療，可以使這一部分患者腫瘤明顯縮小，達到外科的完全切除，患者五年生存由過去5%提高到30%。

對於晚期手術切除後的病人，手術切除以後可以選擇化療聯合靶向藥物，對於晚期無法手術的結直腸癌患者，直接進行KRAS基因檢測，野生型可以化療聯合愛必妥治療。對於不能手術的轉移性結直腸癌，單獨化療中位生存期20個月左右，如果化療聯合靶向治療，中位生存期可以提高到24個月。對於晚期的腫瘤病人來講，生存提高一個月，對他們來講都是有很大的獲益。對於早期手術可以徹底的患者，術後化療聯合靶向藥物治療，患者的生存並沒有延長，所以目前術後輔助治療不主張靶向藥物治療。

針對EGFR和VEGF的兩類靶向藥物在結直腸癌治療中均顯示出了良好療效，是否可將兩類靶向藥物聯合？聯合的療效是否優於單葯？起初的一些Ⅱ期臨床研究顯示，聯合治療的療效不錯，但隨後的Ⅲ期臨床試驗結果改變了這種預期。無論西妥昔單抗還是帕尼單抗，與化療＋貝伐珠單抗方案聯合一線治療晚期結直腸癌均顯示療效無明顯提高而毒性增加。

結直腸癌靶向治療未來的方向是甄別哪些患者群體更適合於接受哪一種治療。基於分子標誌物的有效人群富集才是未來發展的方向,才能真正做到「合適患者接受合適治療」的真正個體化醫療。期待今後的臨床研究結果能夠進一步提高結直腸癌治療的有效率及患者生存時間,改善患者生活質量,在結直腸癌的綜合治療中發揮更大作用。