肺癌相關的基因與分子有哪些？

什麼情況下才做基因檢測，什麼時候才推薦使用靶向藥物？

這個問題分以下幾個方面講：1，小細胞肺癌就不要想靶向治療了，因為目前來說基本沒效果，更不必說做基因檢測了。不要聽著，靶向治療就是選擇性地只殺死癌細胞，不損傷正常細胞，就想用。試驗沒效果就是沒效果。2，非小細胞肺癌I期、II期、III期，基本不考慮使用。早期首要考慮地是治癒，切除或者放射性殺死腫瘤組織，為什麼還要去考慮這些「姑息治療手段」的靶向藥物呢？當然，對於中晚期（如IIIB期，且有明顯分子靶點的）患者，可以根據患者自身特殊情況及臨床醫生意見，試著參與靶向藥物輔助治療，參與臨床試驗等。但是，我們要明確一般是不會在早期使用靶向藥物的。3，總結一句：非小細胞肺癌IV期才可能做基因檢測，才可能使用靶向藥物。

非小細胞肺癌又分為肺腺癌、肺鱗癌、大細胞癌等，其中的哪些類型可以使用靶向藥物呢？

首先要明確國際權威指南，公信力高的是：NCCN，ESMO。ASCO應該是國際上最有影響力的腫瘤學年會，如2016年的會議美國副總統拜登就發表了講話。1，ASCO推薦所有患者進行檢測，ESMO推薦非鱗癌患者檢測（純鱗癌患者不大可能有EGFR突變），NCCN認為肺鱗癌可以考慮做，尤其是不吸煙患者、小標本或者混合類型。2，肺腺癌與大細胞癌做基因檢測沒有爭議，肺鱗癌也可以做（不吸煙女性患者更應該做，其次是非不吸煙女性患者做）。3，做基因檢測的目的，就是為了判斷是否該使用靶向藥物。4，需要明確一個事實：假如人群中1000個肺腺癌患者會有500個發生EGFR敏感突變，而EGFR敏感突變患者使用靶向藥物總生存（OS）較標準化療高10個月，且非EGFR敏感突變患者使用靶向藥物總生存（OS）相對於標準化療相等（或者甚至低2個月），而且靶向藥物價格非常昂貴，那麼此時強行規定基因檢測是非常有意義的；假如人群中1000各肺癌患者會有10個發生EGFR敏感突變，而EGFR敏感突變患者使用靶向藥物總生存（OS）較標準化療高10個月，此時我們可能就沒有必要強行推薦進行基因檢測了。

如果是非小細胞肺癌，那麼基因檢測後能夠使用靶向藥物的幾率又是多大呢？

1，不同種族之間非小細胞肺癌的分子分型是不一樣的，例如亞洲肺腺癌人群和歐美肺腺癌人群的分子分型就不一樣，亞洲人EGFR突變頻率排第一，而歐美人群KRAS突變頻率排第一。2，在肺腺癌中，EGFR突變頻率為48.4%，ALK突變頻率為6.4%，ROS1突變頻率為3.14%，那麼對於肺腺癌的患者約有50%的幾率可以使用靶向藥物。3，在肺鱗癌中，EGFR突變頻率為4.3%，ALK突變頻率為2.0%，那麼肺鱗癌患者約有5%的幾率可以使用靶向藥物。然而，如果我們只限定在不吸煙的女性中，可以使用靶向藥物的幾率又會大大提高。4，需要明確，不是發生了EGFR突變的患者就可以使用EGFR靶向藥物（EGFR TKI）。意思是對於48.4%的發生EGFR突變的肺腺癌患者來說，並不等於他們就可以使用EGFR靶向藥物，突變還分敏感突變和耐葯突變，只有敏感突變才可以使用靶向藥物。5，一些基因發生突變，可以使其它靶向藥物效果發生變化。例如，約有6.0%的非小細胞肺癌患者會發生KRAS突變，發生該突變並不是說針對KRAS的藥物有效或者沒效，而是它可能導致EGFR的靶向藥物的效果大大降低，甚至使得指南認為發生了KRAS突變的患者不應該使用EGFR靶向藥物。

非小細胞肺癌中，指南明確的基因/分子有哪些？(BING: my cancergenome)

肺癌NCCN8基因檢測：EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, HER2, RET。這八個基因是NCCN指南明確提出需要檢測的，這也是市場上許多公司所提供的最基本的Panel。如果患者需要使用靶向藥物，應當明確這幾個基因的狀態。

EGFR：

1，位於7p11.2，即7號染色體短臂的11.2位置上；廣泛分布於哺乳動物細胞表面；2，屬於受體酪氨酸激酶家族，可觸發一系列信號通路，導致細胞生長、增殖及存活；3，腫瘤細胞上的EGFR如果發生突變，使得EGFR處於「非常活化」狀態，那麼此時便會導致細胞持續生長和增殖。4，我們發現部分非小細胞肺癌患者就是處於這種情況，而且目前發現的絕大多數突變位置都是位於EGFR 18-21號外顯子 （即激酶結構域）。5，EGFR 18-21號外顯子表達EGFR蛋白的激酶結構域，該結構域正常情況下與ATP結合，然後自身磷酸化，磷酸化後的它可引起下游信號激活，從而導致細胞持續生長和增殖。6，正常情況下，ATP結合上去的效率是一定的，但是有的腫瘤細胞這個激酶結構域由於EGFR 18-21號外顯子發生突變，變得與ATP結合效率很高（50倍於正常細胞），那麼此時細胞就持續生長和增殖了。7，如果某位非小細胞肺癌患者是6所述的情況，我們其實是精確的找到「病因」了，這樣的患者是幸運的，因為我們可以針對這種情況設計ATP抑製劑，使得ATP難以結合到激酶結構域，那麼激酶結構域就得不到磷酸化，從而下游信號就「沒那麼猛了」，腫瘤細胞生長也就沒那麼「猛」，這樣就達到了控制病情的目的。8，EGFR 18-21號外顯子上，哪些突變才可以導致ATP結合效率增加呢？哪些突變才可以用藥呢？我們把能夠使用靶向葯的突變稱為敏感突變，目前在這4個外顯子上需要檢測至少29個位點，但是這29個位點中主要的是19del（45%）和21L858R（41%）突變，所以有的公司直接推出單獨針對這兩種突變類型的產品，只檢測這兩種突變（因為它佔了絕大多數）。9，如果檢測到EGFR敏感突變，就應該一線使用靶向藥物（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）。這裡需要說明的是，不應該說先化療一段時間再使用靶向藥物，因為指南既然推薦一線使用靶向藥物肯定是一線使用效果好，患者獲益更大。可惜的是，大約平均（mPFS）8.4-10.8（8-16個月）個月後會發生耐葯，這意味著原來的腫瘤再使用同樣的靶向藥物就沒有效果了（或者效果不好）。10，耐葯了怎麼辦？幸運的是50%的耐葯機制都是EGFR 20號外顯子第790位點上上的蘇氨酸為蛋氨酸取代（T790M），改變了ATP的親和性，EGFR TKI失效。如果真是發生這種突變的病人，那麼可以使用AZD9291靶向藥物。那麼此時大約會有mPFS平均10.1（9.7個月）個月的無進展生存期。所以，這50%的患者是幸運的。那麼其他耐葯機制呢？這些患者又該怎麼樣呢？其他耐葯原因：旁路激活，表型改變，下游信號通路激活等。旁路激活如cMET擴增，可以通過基因檢測得出。對於其他耐葯原因，目前無明顯好的對策，或許就姑息化療或者其他臨床試驗之類的方法了。

ALK：

1，這個基因最早是在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）的一個亞型中被發現，因此定名為剪邊性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphoma kinase）。2，位於2p23.2-p23.1，即2號染色體的短臂23.2與23.1之間。3，在NSCLC中，ALK可以與一些基因發生融合，例如KIF5B-ALK，TFG-ALK，但是絕大多數是發生EML4-ALK融合。4，那些有輕度吸煙史或者從不吸煙的患者尤其要注意是否有ALK融合，此外那些年輕患者、印絨細胞腺癌患者尤其注意ALK融合，因為這些特徵的患者ALK融合的概率更高。5，ALK+患者應該一線使用靶向葯，這明顯好於化療方案。首先，這是NCCN指南明確規定的，若ALK融合發現於化療前則立即使用靶向葯，若發現於化療方案中則可以選擇立即中斷並使用靶向葯，當然也可以選擇化療藥方案周期結束再使用靶向葯。6，ALK陽性晚期NSCLC患者（一線）：a 克唑替尼（第一代靶向葯）Vs 標準鉑類藥物為基礎的化療方案，mPFS （11.1個月 Vs 6.8個月）；b 色瑞替尼 （第二代靶向葯）Vs 傳統化療方案，mPFS （16.6個月 Vs 8.1個月）；c 艾樂替尼 好於 克唑替尼。7，由於有相當一部分NSCLC患者會發生ALK融合，而且ALK融合的患者吃靶向葯要比化療好很多（副作用小，mPFS更久），那麼進行ALK基因檢測顯得非常有必要，尤其是對那些輕度吸煙等臨床特徵患者更應該檢測。8，不幸的是，靶向葯都會耐葯。通常1，2年後的克唑替尼治療後會發生耐葯，此時一般再換用第二代ALK抑製劑（色瑞替尼，艾樂替尼）。

ROS1：

1，位於6q22，即6號染色體長臂22位置。2，NCCN裡面是包括了這個基因的，而且是2017版剛加進去的。3，「本次指南的更新基於2014年新英格蘭雜誌公布的Ⅰ期臨床研究（PROFILE1001）結果；PROFILE 1001 ROS1隊列研究入組ROS1突變陽性患者 50人，結果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個月。2016年3月，僅僅基於這50例患者的數據，FDA批准克唑替尼用於治療ROS1陽性的轉移性NSCLC」。4，2016年CSCO年會吳一龍教授公布克唑替尼東亞人群ROS1重排陽性NSCLC II期研究結果：127例患者（74例中國患者）中，6個月存活率92.0%，12個月存活率84.4%，mPFS為13.4個月。基於此結果談到：ROS1重排是克唑替尼治療非常有效的第二個NSCLC分子亞型，臨床應該常規檢測ROS1。5，由於該基因突變頻率還是偏低，有的醫生可能是不推薦檢測的。這個問題在這裡我想多說幾句，假設某個基因在人群中發生突變的頻率為1%，檢測該基因是否發生突變的費用為1W人民幣，這個基因發生突變可用靶向葯進行治療，靶向葯 Vs 標準化療方案的mOS為20個月 Vs 11個月，靶向葯的費用為10W/年。此時有一名患者（非醫學生物相關人士）會諮詢醫生，我是否該做ROS1基因檢測？如果醫生告訴患者有1%會發生ROS1突變，我想大多數（家屬）患者會做基因檢測，畢竟1%也是有可能的呢！然而制定政策的人不得不考慮衛生經濟學問題，1%的頻率可能就不推薦檢測了，意味著官方指南就不推薦了。那麼醫生是否應該告訴（家屬）患者這個1%事情呢，如果告訴其實是在進行「誘導」患者進行基因檢測（雖然這種方法可以規避責任，因為讓患者自己去選，可是患者自己選往往都具有不專業性的特點），如果不告訴患者，有一天出事情了怎麼辦？如果把1%改為0.5%，有些時候我想也是同樣的情況。

MET：

1，MET通路的激活是及其複雜的，三種表現：過表達、擴增、14外顯子突變。2，在NSCLC中有2%-4%患者初始就有MET突變，而在EGFR TKI使用的並發生耐葯的患者中，有5%-20%患者會發生MET突變。3，NCCN在「Emerging Targeted Agents For Patients with genetic alterations」部分推薦MET擴增或者MET14號外顯子跳躍突變使用克唑替尼。4，NCCN在此引用了一個Case report，有一名患者是ALK-/MET(擴增)+，經過標準化療及貝伐維持後，改用克唑替尼治療獲得了比較好的效果。

HER2：

1，HER2，human epidermal growth factor receptor 2，人類表皮生長因子受體2，位於17q12。2，最常見的突變類型發生於20號外顯子的插入突變以及HER2擴增。3，在NSCLC中有2%-4%的患者會發生HER2突變，不吸煙的腺癌患者更易發生該突變。4，EGFR/KRAS/ALK陰性的NSCLC穿刺樣本中，HER2突變率提高為6%。5，NCCN在「Emerging Targeted Agents For Patients with genetic alterations」部分推薦使用曲妥珠單抗（2B）和阿法替尼（2B）。6，NCCN引用了一篇新英格蘭的文章，該文章報道了a case report：HER2(擴增)+的NSCLC患者使用曲妥珠單抗獲得了部分緩解，有臨床獲益。

BRAF：

1，1%-3%的NSCLC患者存在BRAF突變，患者通常有吸煙史。2，BRAF突變大致可以分為三種，V600E（50%），G469A（40%），D594G（11%）。3，針對V600E的靶向葯對其他類型突變的患者無效。4，NCCN在「Emerging Targeted Agents For Patients with genetic alterations」部分推薦了：威羅菲尼，達拉非尼，達拉非尼+曲美替尼。

RET：

1，RET融合基因突變主要發現於肺腺癌中，約1%-2%。2，NCCN在「Emerging Targeted Agents For Patients with genetic alterations」部分推薦卡博替尼和凡德他尼。3，RET融合主要為四種類型：KIF5B-RET（~90%）, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET。

RAS：

1，NSCLC相關RAS為：KRAS，NRAS，HRAS。2，歐洲人群中KRAS突變較高，東亞人群NSCLC中KARS突變頻率為15%-20%。3，腺癌及有吸煙史的患者中易發生該突變。4，KRAS突變現在還沒有什麼有效的靶向葯，真發生了KRAS突變可以嘗試使用MEK抑製劑（司美替尼）。