T細胞，借你一雙慧眼

PD-L1/PD-1的作用機制及靶向藥物

近年來癌症研究領域的熱點之一，當屬免疫治療，即通過調動患者自身抵抗力（免疫細胞）來抵禦、殺死腫瘤細胞。PD-L1/PD-1抗體則是免疫治療中一顆冉冉升起的新星。

PD-L1/PD-1抗體屬於免疫檢查點阻斷藥物。其作用機理通俗來講，就是腫瘤細胞藉助PD-L1與T細胞的PD-1結合，「欺騙」T細胞，逃避T細胞的識別，繼續在體內橫行霸道。而PD-L1/PD-1抗體則可以幫助T細胞揭開腫瘤細胞偽善的面紗，恢復其對腫瘤細胞識別和殺傷。

先來認識一下PD-1抗體的援助對象——T細胞

T細胞是淋巴細胞的主要組分，具有多種生物學功能，是機體抗感染、抑腫瘤的「衛士」。T細胞在機體內主要參與細胞免疫，通過與靶細胞特異性結合，破壞靶細胞膜而直接殺傷靶細胞，並可釋放淋巴因子來擴大和增強免疫效應。

T細胞的各種表現，是通過它表面的不同受體接受外界刺激來完成的。這些受體就如控制T細胞活性的開關，當受到不同刺激時，相應的受體產生效應，而這些效應不盡相同：有些可以激活T細胞，使其行使「殺手」職能，產生這些效應的受體叫做興奮性受體；另一些卻是抑制T細胞活性的，使T細胞放鬆警惕，輕鬆放行，這些受體叫做抑制性受體。PD-1就屬於T細胞的抑制性受體。

PD-1(programmed death 1)，即程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。當PD-1的開關打開，就會啟動一系列反應，抑制T細胞活性。而打開PD-1開關的關鍵因素之一，就是PD-L1（ programmed death ligand 1），即PD-1的配體。

PD-L1/PD-1在外周組織中存在，主要是負性調節炎性反應，以及自身的免疫耐受。如果腫瘤細胞激活PD-1，也會產生抑制信號，從而阻止效應T細胞的增殖，使T細胞不能及時有效的識別危險分子腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞逃避免疫細胞的追殺。

那麼，腫瘤細胞是怎樣偽裝而逃避追殺的呢？

狡猾的腫瘤細胞利用了PD-1的啟動開關——配體PD-L1。

PD-L1在多種實體瘤中持續表達，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌以及卵巢癌等。通過PD-L1與T細胞表面PD-1結合，就如同給T細胞使用了障眼法，對腫瘤細胞視而不見，使其逃避了免疫系統的監視及殺傷，繼續逍遙法外。

如此看來，腫瘤細胞「施法」的主要工具就是PD-L1/PD-1識別系統。

揭露危險分子的真面目，就要給監督者一雙慧眼，助其撕下對方偽善的面具。

幸運的是，PD-L1/PD-1抑制信號呈可逆性，即已經被誘導耐受的T細胞，在阻斷PD-L1/PD-1通路後，可被重新激活，從而使針對此通路的免疫治療具有可行性。

因此使用單克隆抗體，阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，成為近年來腫瘤免疫治療的新手段。

截止去年，市面上處於臨床開發階段的PD-1和PD-L1抑製劑共有9種（見下圖），其中PD-1抑製劑5種，PD-L1抑製劑4種。

而美國FDA從2014年末至今，依次批准了pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo）（均為抗PD-1抗體）用於治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤及頭頸部鱗狀細胞癌（詳情見下表）

FDA對PD-1抑製劑進行審批時的臨床實驗報告總結如下

根據實驗報告可見，阻斷PD-L1/PD-1通路可以增強抗腫瘤效應，延長生存期，改善預後。並且PD-L1單抗可與其他腫瘤治療手段聯合使用，如伊匹單抗等，發揮協同作用，有效增強療效。

具體參數見下列表格

Opdivo治療晚期黑色素瘤

Opdivo治療非小細胞肺癌

Opdivo治療腎細胞癌

Opdivo治療霍奇金淋巴瘤

Keytruda治療晚期黑色素瘤

Keytruda治療非小細胞肺癌

Keytruda治療頭頸部鱗狀細胞癌

PD-L1/PD-1通路阻斷後，被抑制的效應T細胞功能恢復，有可能引起機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損傷，也會發生腫瘤治療中常見的不適反應，故應重視此類治療的安全性和相關的不良反應。

PD-L1/PD-1免疫治療的嚴重不良反應，包括免疫介導的副作用、輸注反應等，經糖皮質激素或免疫抑製劑治療可得到緩解，且未明顯影響抗腫瘤療效。但這些不良發應一旦發生，後果嚴重，比如免疫介導的肺炎，在接受Opdivo治療的上述所有臨床研究中，致死率大約為0.2%（5/2166），這可能與肺部存在大量表達PD-L1的抗原呈遞細胞有關。因此一旦發現不適，應及時與醫護人員溝通！

上述臨床實驗中各種嚴重不良反應發生率見下表。

除了上述嚴重的不良反應，腫瘤治療中常見的不良反應，如胸痛、咳嗽、腹痛、脫髮、頭痛、血尿、發熱、乏力、關節痛等，也同樣要重視。

癌度有話說：

PD-L1/PD-1的其他抑製劑也在緊鑼密鼓的研發階段。

PD-L1抑製劑avelumab (MSB0010718C)目前被用於嘗試治療多種實體瘤，尤其是NSCLC和Merkel細胞癌；

MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的單克隆抗體，適用於PD-L1陽性的NSCLC患者，在晚期三陰性乳腺癌中也表現出了持久的療效；

PD-L1抑製劑durvalumab(MEDI4736)處於NSCLCⅢ期臨床研究階段，對黑色素瘤的治療處於Ⅰ期臨床研究階段，也被應用於晚期鱗狀細胞癌生物標誌物驅動的Lung-MAP試驗中；

PD-1抑製劑pidilizumab(MDV9300)目前處於Ⅱ期臨床研究階段，擬適應證包括大B細胞淋巴瘤、膠質細胞瘤和多發性骨髓瘤；

抗PD-L1的單克隆抗體avelumab（MSB0010718C）目前處於Ⅰ期臨床階段，正在進行的適應證包括乳腺癌、結腸癌、腎癌等；

PD-1抑製劑AMP-514（MEDI0680）和AMP-224目前都處於Ⅰ期臨床試驗階段，AMP-514計划進行的臨床適應證包括晚期惡性腫瘤，AMP-224的臨床適應證主要是晚期腫瘤，包括黑色素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及不確定的實體腫瘤等。

編者：vivienyuan

參考文獻

1、Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jan;89(1):140-65.

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5、FDA：Reference ID: 3932569

6、FDA：Reference ID: 3968676

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