「餓死」免疫細胞能夠治療多種疾病？科學家們正在行動

大約 12 年前，Gary Glick 和他的妻子發現他們的兒子 Jeremy 有些不對頭。他的生長速度總是落後於他的雙胞胎姐姐。這位密西根大學的免疫與生化專家回憶說：「他們本應該以相同的步調長大，但他卻像是停止了生長。」Jeremy 那時 9 或 10 歲，不僅有發育問題，還看起來病怏怏的，臉頰蒼白，同時他開始抱怨有胃部和其他不明來源的疼痛。

Gary 的妻子 Rachel Lipson Glick 是一名醫生，卻對他兒子的病情無能為力。他們看了許多醫生，用三年的時間排除了甲狀腺癌，內分泌紊亂和其他可能疾病，最終診斷 Jeremy 為克羅恩病，一種由異常免疫細胞導致的消化道感染。

這項診斷並沒有讓 Jeremy 的生活變得容易。Jeremy 現在 22 歲，在一所大學讀書。為了控制他的病情，他需要注射一種叫 Humira 的阿達木單抗（阿達木單抗一種抗體藥物，能夠與特定的炎症介質結合使其失活）。而這種葯，或其他免疫抑制治療，很有可能會伴隨他終生。

圖 | Gary Glick（左）發明了一種能夠治療自身免疫性疾病的藥物，他的兒子 Jeremy（右）就是該類疾病的患者

巧合的是，其中一種免疫抑制療法可能會由他的父親首先研製出來。Gary Glick 同其他的免疫學家一樣，都認為克羅恩病這種免疫系統疾病，是由於免疫細胞中一個關鍵環節——代謝出了問題而導致。

於是，在過去的二十多年中，他們一直在尋找能夠靶向免疫細胞代謝通路的藥物。Lycera 是 Glick 成立的一家公司，已經研製出了首個該類藥物，該藥針對克羅恩病引起的牛皮癬和潰瘍性結腸炎，目前正在進行臨床試驗。

藥物公司也在把目標鎖定向其他疾病。研究人員們希望能重新整合現有的干擾代謝的藥物，比如糖尿病治療中的甲福明和 2-脫氧葡萄糖（2DG）。「這是一個振奮人心的階段，」約翰霍普金斯大學的免疫學家 Jonathan Powell 說到。「根本上來講，所有免疫疾病都是代謝治療的潛在靶點。」

癌症學家們也在試圖干擾細胞代謝，甚至嘗試過把免疫系統疾病中的某些藥物應用於癌症的治療中。但是他們也承認效果不太好，因為免疫疾病只需要抑制一小部分過於旺盛的細胞即可，但癌症治療需要大量的殺死它們。並且現有的抑制免疫細胞的藥物，比如阿達木單抗，也能抑制機體對於病原體的反應。

不過 Glick 和其他科學家們認為這並不會影響他們的策略。他表示，藥物只會針對那些過於旺盛的免疫細胞，而這給治療提供了「一個鮮明的靶向性，從而能保持原有免疫系統的功能。」

細胞的代謝通路

在上世紀 20 年代，德國的醫生和化學家 Otto Warburg 第一個意識到，免疫細胞其有獨特的方法來獲取能量。為了發揮正常的生理功能，細胞需要生產 ATP 作為能量。ATP 能夠通過一種叫做「糖酵解」生化通路從葡萄糖中得到，也可以通過另一種更常見的方式——氧化磷酸化。後者需要糖酵解過程中產生的分子作為能量載體，再利用其他生化反應分解脂肪酸和氨基酸來獲得 ATP。

正常的體細胞主要依賴於氧化磷酸化，但是 Warburg 發現癌症細胞能夠加強體內的糖酵解過程，從而更多地產生能量。同時他也發現，一類健康細胞也依賴於糖酵解提供能量——免疫細胞。

Warburg 是對的，但是他的理論不完整。科學家們現在發現，當免疫細胞不需要對抗病原體的時候，會把它們的代謝調至低產出模式，只通過氧化磷酸化途徑來產生 ATP。當威脅來臨，比如在肺中一個流感病毒正在繁殖，細胞會受到激活，改變自己以對抗入侵者。這時，「他們經歷了代謝上的劇變」，馬克斯普朗克學院的免疫學家 Erika Pearce 說。激活的細胞不只是需要更多的能量，還會在一天之內分裂多次，繁衍後代、組成軍隊來保護機體。為了承受高強度的代謝，細胞也需要大量的原材料，用來合成 DNA、蛋白質和脂肪。

一個激活的免疫細胞需要滿足自身對於能量和分子材料的大量需求，但如何滿足，取決於細胞的種類。比如激活的輔助性 T 細胞，在免疫反應中發揮「指揮官」的功能，就遵循 Warburg 的模式。它們瘋狂吞食著葡萄糖並放大糖酵解反應，同時也輕微增強了氧化磷酸化反應，消耗更多的谷氨酸鹽。細胞毒性 T 細胞也是如此，這種細胞能夠識別病毒並殺死腫瘤細胞。但是，形成對比的是免疫抑制調節性 T 細胞，即使被激活後，這種細胞也依舊通過氧化磷酸化來獲得主要的能量，並且相比氨基酸和葡萄糖，它們更偏向於分解利用脂肪酸來獲取能量。

免疫細胞選擇何種代謝通路，也取決於它們是否為記憶細胞。記憶細胞能夠在人體保存幾年，並且在同種病原體來臨時，迅速繁殖分化為相應的短壽命效應細胞來攻擊微生物。比如記憶 T 細胞尤其偏好氧化磷酸化，獲取能量過程中消耗了大量的脂肪酸；而效應 T 細胞卻轉向糖酵解，是重度的「葡萄糖依賴者」。而這種差異背後的生理機制是什麼呢？Pearce 和她的同事於 2 年前發布的一項研究結果表明：其中的秘密來源於線粒體的改變。

圖 | 可替代的能量之源

激活的免疫細胞能夠改變代謝通路，從而改變它們分解能源、產生能量攜帶者 ATP 的方式。其中，有一些細胞會「裝備」更多的葡萄糖，增加糖酵解，消耗更多的谷氨酸鹽；而另一些細胞的主要能量來源沒有變，依舊是氧化磷酸化通路所需的脂肪酸。

自身免疫病的發生

雖然記憶 T 細胞「擁有這些美麗、完整、線條狀的線粒體」她說到，當記憶 T 細胞轉化為效應 T 細胞時，這些線粒體會碎片化。線粒體是氧化磷酸化發生的場所，它們的破裂會讓該條代謝通路效率下降，相應的能促進糖酵解的發生。

這樣的線粒體改變，能夠讓免疫細胞更好地發揮其對機體的保護作用，但有時這個機制也會發生故障。比如在風濕性關節炎中，活躍的 T 細胞鑽進了關節腔，正如同斯坦福大學的免疫學家 Cornelia Weyand 說的：「它們喜歡待在那裡並製造麻煩，導致組織的慢性炎症反應。」

這種故障是如何產生的呢？正如其他被激活的 T 細胞一樣，這種導致風濕性關節炎的 T 細胞依賴於糖酵解。但是不同的是，它稍微扭轉了通路，使 ATP 的產量下降，轉而產生出更多的分子前體，來供給其快速分裂。ATP 的下降使活性氧產量的減少，而活性氧是一種控制細胞行為的關鍵分子。於是當 T 細胞無法得到足夠的活性氧時，它們會失去控制，繁殖加速，進而分化成不同的種類，促進炎症的進程。

這類細胞儼然變成了一個優秀的體操運動員，技巧純熟的扭轉著身子滑進了關節腔內。Weyand 和她的同事發現這類異常的 T 細胞在細胞膜上長了許多皺褶，這些皺褶能夠使它們進入組織的深部。在關節內，移動的 T 細胞能夠激活其他的細胞，一起對機體造成損害，使關節像尚未癒合的傷口，不僅造成疼痛，還使關節機能惡化。「細胞的代謝控制了其行為，而這種行為對患者沒有什麼好處。」Weyand 說到。

藥物研究進展

Pearce 說，當談論到操控免疫細胞的代謝通路來治療疾病時，她的一些同事表示懷疑，他們害怕這會使整個機體的保護系統受損，或傷害到其他重要的細胞。他們會說「如果給予患者一種糖酵解抑製劑，副作用很可能會是致死性的。」但是范德堡大學的免疫學家 Jeff Rathmell 表示，在機體內部，其實只有一小部分細胞會增加糖酵解代謝通路，大部分細胞都不會受到這種「代謝調節」藥物的影響。

通過在動物體內的試驗，科學家們已經證實靶向免疫細胞的代謝通路是很有前景的一個方法。在一項 2015 年開展的研究中，佛羅里達大學的免疫學家 Laurence Morel 和他的同事們，把甲福明和 2DG 餵給遺傳修飾過的老鼠，這類老鼠攜帶狼瘡基因。甲福明能夠抑制氧化磷酸化，而 2DG 能抑製糖酵解。聯合使用，這些分子治好了老鼠上的狼瘡。一般來說，患有狼瘡病的細胞，能夠自動的汞出攻擊其 DNA 的抗體，但是在針對老鼠的治療開始後，這些抗體數量下降了 50%，表明抑制代謝可以使細胞活性下降，從而達到治療疾病的效果。而研究者們也並未發現老鼠免疫系統受損。

在另一項發佈於 2014 年的研究中，Rathmell 和他的同事在老鼠飲用水中添加了二氯乙酸，以抑製糖酵解通路。這次的實驗鼠患有多發性硬化症，這種疾病由免疫系統攻擊神經鞘膜導致。添加的化合物保護了鞘膜免受損害，並且降低了肌無力等神經癥狀。

Powell 和他的同事還發現，靶向代謝通路還能夠治療移植後的免疫排斥反應。他們將甲福明、2DG 和另一種能阻礙谷氨酸鹽代謝的藥物，注入到剛接受過心臟和皮膚移植的小鼠內。接受皮膚移植的小鼠，在注射該葯後，存活的時長約為未注射小鼠的 4 倍；而心臟移植組的小鼠也有相同的效果。該項研究刊載於 2014 年的《Cell》雜誌中。

事實上，甲福明已經在小範圍的臨床試驗中獲得認可。兩年前，阿根廷的研究人員報道稱，30 名患有多發性硬化症並造成大腦損害的患者，接受了甲福明和另一種能抑制氧化磷酸化通路的藥物。而在中國的一場臨床試驗，也證實了甲福明能夠減輕紅斑狼瘡。並且截至目前，這些藥物都較為安全。「甲福明在其劑量內很少能引起免疫系統的損傷，但是卻能顯著緩解慢性炎症。」Rathmell 說道。

一些對該療法表示懷疑的人會注意到，當把甲福明和 2DG 用於阻礙惡性腫瘤的代謝反應時，效果並不好。但是，Powell 和其他科學家認為，這並不能說明問題。因為與我們試圖殺死癌症細胞形成對比的是，「我們不需要殺死一個免疫細胞才能改變其代謝通路。」Rathmell 說道。

這些「二手貨」藥物最初並不是被設計來改變免疫細胞代謝通路的，德克薩斯大學的腫瘤生物學家 Ralph DeBerardinis 補充道。「所以當他們沒有達到我們預期的顯著療效時，我們不應該感到驚訝。」畢竟，這些藥物只是試驗所用，當我們要治療某種疾病時，會對其分子、混合物成分、劑量等進行改進以適應不同的疾病。

不過，一些科學家們認為，現在就談論治療為時過早。抑制慢性疾病中免疫細胞的能量來源是一個「很具有吸引力的想法」，但是目前研究人員們還不夠充分了解免疫細胞的代謝，難免會使藥物具有風險性和低效性。西北大學 Feinberg 醫學院的線粒體生物學家 Navdeep Chandel 補充道。

然而，最近《Science》上發布的一項研究支持了抑制免疫代謝能夠緩解疾病這一說法。這項研究利用了一種叫做富馬酸二甲酯的藥物，該葯已經通過 FDA 的審核，能夠用於治療多發性硬化症。雖然研究人員們知道該葯抑制免疫細胞，但是他們並不確定具體的過程。於是，約翰霍普金斯的一個研究小組進行了試驗，發現該化合物使糖酵解過程中的一關鍵酶失去了作用，從而很好的證明了代謝通路的可靶向性。

Glick 的期待

Glick 對於他們的研究非常有信心。他發現該化合物的緣由，要追溯到上世紀 90 年代中旬了。「我從開始就一發不可收拾，」他說。當時，Glick 和他的同事們在尋找能夠殺死 B 細胞的化合物，B 細胞是一種能夠產生抗體的細胞，而異常的抗體能導致狼瘡這樣的免疫系統疾病。在試過一些藥物後，他們發現了一個能擾亂氧化磷酸化過程中的關鍵酶的化合物。

Lycera 正在設計一個該化合物的改良版，用於患有牛皮癬和潰瘍性結腸炎的患者，因為相比於狼瘡會使多個器官受損，這兩種疾病只會分別侵犯皮膚和結腸，故治療效果更容易被監測。與 Jeremy Glick 注射的阿達木單抗不同的是，這類藥物能口服。Lycera 預期在年末發布這兩項研究結果。

這個月，Gary Glick 註冊的一個新公司正在對現存的一種抗寄生蟲藥物氯硝柳胺做臨床研究，準備把它用於患有潰瘍性結腸炎的患者上。氯硝柳胺通過抑制氧化磷酸化反應來殺死寄生蟲，並且長久以來安全性有所保障。Glick 稱「它甚至能用於孩童和孕婦。」

Glick 早在他的兒子被診斷為克羅恩病前，就已經開始尋找能夠抑制免疫細胞代謝的藥物，但是兒子的疾病為他的研究帶來了更大的動力和意義。

「如果他能每天醒來，吃一片由他的父親研發的藥物，那將是一件多麼令人振奮的事情。」Glick 說到。