Warburg 效應與癌症

癌細胞中的代謝類型是什麼？為了維持不受控制的增長速度，癌細胞採用了非常規機制從外部獲取能量。當有氧氣時，正常細胞不會將葡萄糖代謝為乳酸鹽。只有當氧氣缺乏或限制時，正常細胞才會使用無氧糖酵解或葡萄糖代謝成乳酸。相反，即使存在氧氣（有氧糖酵解），癌細胞也會將葡萄糖代謝為乳酸鹽。癌細胞的代謝改變這一生化表型最初是由Otto Warburg在近100年前構想的。

有氧條件下癌細胞傾向於將葡萄糖代謝為乳酸（有氧糖酵解），這被稱為Warburg效應。 Warburg做出了開創性的觀察，即使在有氧條件下，腫瘤切片消耗葡萄糖並以比正常組織更高的速率分泌乳酸鹽。正常細胞依靠線粒體OXPHOS產生ATP。在有氧條件下，正常細胞和組織通過OXPHOS將葡萄糖代謝成二氧化碳和水，並且在缺氧（貧氧）條件下將葡萄糖轉化為乳酸（糖酵解）。然而，即使在有氧條件下，腫瘤組織也會將葡萄糖代謝為乳酸鹽。大多數癌細胞依賴於糖酵解，即使在大量氧氣存在的情況下，也會產生相當少量的ATP，同時減少了OXPHOS機制的使用。這種代謝變化是癌細胞首先認可的生化標誌之一。通常，癌細胞是高度糖酵解的（葡萄糖成癮）並且具有「甜蜜的牙齒」，因為它們比外部的正常細胞更積極地吸收更多的葡萄糖。膜葡萄糖轉運蛋白的幾種同種型的過度表達促進了葡萄糖攝取的增加。雖然Warburg效應是幾十年前發現的，但是糖酵解途徑作為抗癌藥物開發的潛在靶標沒有被科學界認可。然而，Warburg效應被用於癌症診斷和評估癌症治療中的藥物反應。正電子發射斷層掃描（PET）成像是診斷腫瘤生長和對治療反應最常用的成像技術之一，因此腫瘤和轉移瘤更高攝取葡萄糖的實驗證實。在腫瘤學中最常使用的PET示蹤劑是氟化脫氧葡萄糖。 FDG是葡萄糖的類似物，在糖酵解途徑中不被代謝;而是通過位於質膜中的葡萄糖轉運蛋白（葡萄糖轉運蛋白1，葡萄糖轉運蛋白3等，對葡萄糖表現出不同的親和力）轉運。 FDG-PET攝取和GLUT表達呈正相關。 FDG攝取增加間接測量癌症和其他增殖細胞的葡萄糖代謝;因此，它被用作葡萄糖代謝和癌症代謝能力的成像生物標誌物。它也與癌症預後不良有關。因此，Warburg的百年原創假說 - 與正常靜息組織相比，癌細胞具有高糖酵解速率 - 當然經得起時間考驗。

然而，癌細胞糖酵解增加的原因（Warburg效應）並不完全清楚。 Warburg假設線粒體功能缺陷可能是癌細胞依賴糖酵解來維持生存的原因。然而，隨後的研究清楚地表明癌症細胞中線粒體代謝的強大作用。最近的研究表明，Warburg效應的主要優勢不在於糖酵解ATP的產生，而在於產生許多作為合成代謝過程的前體的糖酵解中間體，例如磷酸戊糖途徑產生NADPH，核糖-6-磷酸，氨基酸，脂質，和其他細胞能源（從頭合成碳水化合物，蛋白質和脂肪）。因為糖酵解和呼吸都是能量生成過程，所以使用選擇性靶向藥物來抑制一種或兩種途徑可能作為抗癌機制。有人已經提出，Warburg這類機制也可用於其他快速增殖的細胞和組織（例如T-淋巴細胞，胚胎組織）。