鄭偉博士：抗癲癇藥物作為氯氮平增效劑治療難治性精神分裂症的療效和安全性

精神分裂症是一種嚴重的慢性精神疾病，伴社會功能受損及生活質量下降，同時帶來巨大的直接和間接成本。儘管藥物治療已經取得部分進展，但仍有高達70%的精神分裂症患者予抗精神病葯治療後，其精神病癥狀依然得不到好轉。

氯氮平在改善精神病癥狀和社會功能，以及減少住院次數等方面明顯優於其他抗精神病藥物。2016年的一項薈萃分析質疑這一傳統認知（Samara MT, JAMA Psychiatry. 2016;73:199–210），但同期的另一篇文章則持反對意見（Kane JM, JAMA Psychiatry. 2016;73:187–188）。然而，即使氯氮平具有優越的療效，也僅30％至60％的難治性精神分裂症患者能夠從氯氮平單葯治療中獲益。因此，精神科臨床科研工作者嘗試採用不同的氯氮平增效策略，包括電休克治療（ECT）、傳統抗精神病葯、第二代抗精神病葯、情緒穩定劑/抗癲癇葯（AEDs）、抗抑鬱葯、苯二氮卓類和谷氨酸能化合物。

在這一背景下，本團隊旨在探討AEDs輔助氯氮賓士療難治性精神分裂症的療效和安全性。該項研究於2017年5月在線發表於J Clin Psychiatry （IF = 5.408）。

資料庫和抗癲癇藥物增效劑

研究人員從英文資料庫（PubMed、PsycINFO、Embase和Cochrane Library databases and the Cochrane Controlled Trials Register）和中文資料庫（中國期刊網、萬方資料庫、中國生物醫學文獻資料庫）中篩選符合條件的文章，最終從1,969篇相關文章中篩選出21篇，共包括22項隨機對照研究（RCTs），涉及1,227例難治性精神分裂症患者。

這22項RCTs包含4種抗癲癇葯增效劑，分別是托吡酯（5項RCTs，n =270）、拉莫三嗪（8項RCTs，n =299）、丙戊酸鈉（6項RCTs，n =430）和丙戊酸鎂（3項RCTs，n =228），並與氯氮平單葯治療進行比較。加權治療周期平均為12.1周，平均年齡36.2歲，61%的患者為男性。在22項RCTs中，中國有12項，美國、義大利、伊朗、芬蘭各2項，日本和以色列各1項。

下圖為四種抗癲癇藥物（托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸鈉和丙戊酸鎂）作為氯氮平增效劑在難治性精神分裂症的功效。

氯氮平聯用四種抗癲癇藥物對總體癥狀的療效

托吡酯。4項RCTs中，與氯氮平單葯治療（n =84）相比，托吡酯-氯氮平（n =75）與PANSS（2例RCTs）或BPRS（2例RCTs）總評分顯著降低有關（P<0.0001），在精神癥狀改善方面優於氯氮平單葯治療。

拉莫三嗪。8項RCTs中，與氯氮平單葯治療（n =145）相比，拉莫三嗪-氯氮平聯合用藥（n =146）與PANSS或BPRS總分的輕微降低有關（P =0.05）。當排除離群值後，二者之間不存在統計學差異。同時，在中國的RCTs中，拉莫三嗪-氯氮平與氯氮平單葯治療相比有統計學差異（P =0.0008），但在非中國的RCT中，二者之間沒有差異（P=0.35）。

薈萃分析顯示，在陽性、陰性和一般精神病理學癥狀評分方面，拉莫三嗪-氯氮平聯合治療與氯氮平單葯治療無顯著性差異。

丙戊酸鈉。5組RCTs的合併效應顯示，與氯氮平單葯治療（n =163）相比，丙戊酸鈉-氯氮平（n =163）顯著改善PANSS得分（P =0.002），當排除2個離群值後，結果仍保持一致。

在陽性癥狀和一般精神病理學癥狀評分情況，丙戊酸鈉-氯氮平組顯著優於氯氮平單葯治療（P=0.009和0.003），但陰性癥狀無顯著差異（P =0.08）。

丙戊酸鎂。對於PANSS或BPRS的總分值，2項RCTs的合併效應顯示，丙戊酸鎂-氯氮平組（n =84）和氯氮平單葯治療（n =84）相比，沒有顯著差異（P =0.25），此外，在陽性和一般精神病理學癥狀評分上沒有可用數據。

氯氮平聯用四種抗癲癇藥物的全因停葯率

在對幾種氯氮平增效劑與氯氮平單葯治療的比較中，只有托吡酯-氯氮平的組合具有較高的全因停葯率（P=0.01），而拉莫三嗪和丙戊酸鈉的全因停葯率相似。

這是治療難治性精神分裂症的抗癲癇藥物增效劑的最全面薈萃分析，共包括22個隨機臨床試驗和4種抗癲癇藥物。與氯氮平單葯治療相比，托吡酯、拉莫三嗪和丙戊酸鈉顯著改善總體癥狀嚴重程度，排除離群值後，丙戊酸鈉的優越性保持不變，而拉莫三嗪的積極效果消失。托吡酯和丙戊酸鈉作為增效劑能顯著改善精神分裂症患者的陽性癥狀和一般精神病理學癥狀。托吡酯在陰性癥狀改善方面優於氯氮平單葯治療。除了托吡酯與更多的全因停葯相關之外，其他增效劑的耐受性良好。

綜上，當前證據不支持托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂作為氯氮平增效劑治療難治性精神分裂症。丙戊酸鈉作為氯氮平的增效劑，具有療效好、安全性高等優勢，可能是有效手段。

這項研究由廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州惠愛醫院）（鄭偉和楊欣湖）、澳門大學（項玉濤教授）、首都醫科大學附屬北京安定醫院（嚮應強教授）、西班牙格拉納達大學、西班牙巴斯克大學（Jose de Leon教授）共同完成。

廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州市惠愛醫院）住院醫師

《中華臨床醫師雜誌（電子版）》特約編輯

《四川精神衛生雜誌》青年編委

《中國當代醫藥雜誌》特約編委

2012年河北醫科大學臨床醫學專業本科畢業，2015年首都醫科大學（附屬北京安定醫院）精神衛生專業碩士畢業，2016年至今於廣州醫科大學攻讀精神科博士

指導導師包括：廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州市惠愛醫院）寧玉萍教授、澳門大學項玉濤教授和首都醫科大學附屬北京安定醫院嚮應強教授

2012年以來發表中英文論文60餘篇，包括World Psychiatry（IF=20.205），Acta Psychiatrica Scandinavica（IF=6.128）等國際期刊發表SCI論文20餘篇。

圖片來源：J Clin Psychiatry

Wei Zheng, Yu-TaoXiang, Xin-Hu Yang, et al. Clozapine Augmentation With Antiepileptic Drugs for Treatment-Resistant Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Psychiatry. 2017 Clozapine Augmentation With Antiepileptic Drugs for Treatment-Resistant Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials