CAR-T是什麼？它真的能治癒癌症么？

撰文 April Sissi

編輯 April

封面圖片來自 重磅：Juno最新CAR-T免疫治療臨床試驗取得積極性結果丨奇點實力派_微信排行榜

一般來說，秉著嚴謹而負責任的態度，我們很少會用根治，治癒（cure）這樣的字眼來形容癌症。徹底治癒癌症聽起來更有可能來自江湖騙子口中。但是，免疫治療方法CAR-T的出現好像帶來了治癒癌症的新可能。那麼癌症的徹底治癒離我們的距離究竟還有多遠？

評價治療效果時，常見的衡量指標是三年生存率，五年生存率，對於一些特別惡性的癌症我們甚至按天按月來計算。癌症為什麼這麼難以治癒，複發率如此之高？這要從兩個方面講起，癌症的兩個特性和癌症的治療方法。

2個特性

造成癌症如此難治的第一個特性是造成癌症的原因是自身細胞的突變。而病毒性感冒這種外源性入侵造成的病症不同，要從全身細胞中找出癌細胞十分困難，不少治療方案都是全面的殺死細胞，對正常細胞的損害巨大不說，要將癌細胞殲滅乾淨也很困難。

造成癌症如此難治的另外一個特性是由於癌症是由於基因組突變的積累從而造成的細胞生長死亡全面失衡。每個癌症患者的突變組合都各不相同，形成癌症的原因千差萬別，對一個病人有效的方法很難普適到其他病人。所以雖然確實存在恢復健康的個例，但這並不表達這種癌症被攻克了，因為同樣的治療方案對其他病人可能收效甚微。

突變的積累最終導致細胞癌變，圖片來自 https://stanfordhealthcare.org/medical-clinics/cancer-genetics-program/understanding-genetics/how-genes-cause-cancer.html

說到癌症的治療，你能舉出那些方法？外科手術、化學治療、放射治療這些傳統的治療方式大家想畢耳熟能詳，靶向治療也漸漸為人熟知。但是這些方法的局限性也都十分明顯。

化療和放療，分別用化學藥物和高能量射線殺滅癌細胞。但這兩種方法都是「殺敵一千，自損八百」，會無差別的殺滅正常細胞，對人體損傷很大，治療同時可能拖垮身體，出現各種併發症。兩種的合理利用可以控制癌細胞，但是很難做到對癌細胞的徹底清除。

想要避免或減輕對正常細胞的副作用，同時更精確的打擊癌細胞，靶向療法是個好選擇。

靶向治療藥物是針對某種癌症的常見突變開發的藥物，可以針對性打擊含有該突變的癌細胞。以有對應藥物的有慢性白血病的BCR-ABL，肺癌的EGFR突變和ALK突變等。問題在於只有有對應靶向藥物的突變並不多。同時癌症可遠比你想像的狡猾，一種突變被藥物針對後，它會進化出新的突變替代原有突變，產生抗藥性後繼續在體內肆虐。

聽完上面對癌症特性和常見治療方法的分析，大部分情況下，我們好像只能在死神的手中艱難的爭取時間。這時候，一種近年來興起的治療方法重新帶給了我們徹底擺脫癌症的希望，這種治療方式叫免疫治療，CAR-T細胞治療就是一種免疫治療方法。

理想中豐滿的免疫治療和CAR-T治療

免疫治療是通過激活自身免疫系統的方式，利用自身的免疫細胞來識別和殺滅癌症。

從理論上來講，這種治療方式的好處十分明顯。首先免疫細胞會針對性的識別癌細胞，避免了對正常細胞的損害。很多其他的治療方法都會造成免疫系統的破壞，致使不少癌症患者最後的死因其實是免疫系統虛榮後的併發症。而免疫療法則沒有這個後顧之憂。其次，免疫系統會抑制癌細胞的進化，讓新的突變難以產生，使複發的可能性降低。同時，它的使用範圍也很廣，不管是實體瘤或者血液瘤都可以適用。

CAR-T細胞治療是現今炙手可熱的免疫治療方法之一。CAR-T的全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）。T細胞受體嵌合型T細胞作為最早的免疫治療手段，這種T細胞會表達一種T細胞受體（T cell receptors ，TCRs），這些T細胞受體可以特異性地識別胞內和胞外的腫瘤抗原。

CAR-T用的T細胞通過人工改造來提高特異性。操作時在從患者體內分離的普通T細胞，並在其中加入嵌合抗體。這個抗體可以特異的識別癌細胞，並激活T細胞來將其殺滅。加入這個嵌合抗體的CAR-T細胞便擁有了精準識別並打擊癌細胞的「超能力」。將這樣的細胞輸入患者體內，就可以幫助患者清除癌細胞。實現了從最開始的基礎免疫研究向臨床應用的轉變。

CAR-T治療的流程示意，圖片來自 CAR T Cell Therapies Are a Growing Area of Research

艾米麗-懷特黑德（Emily Whitehead）是CAR-T治療的小代言人，這個5歲就急性淋巴細胞白血病的小朋友在化療無效醫生束手無策的情況下，在六歲時接受了CAR-t治療，康復後至今沒有複發。

圖片來自網路

利用CAR-T技術，還有不少「疑似治癒」癌症的例子，在半年或一年的複查後，沒有發現癌細胞的死灰復燃。不過是否患者癌症得到真正意義上的根治，在餘下生命不在複發還需要時間來幫助我們檢驗。產業界不會錯過這個前景大好的技術，諾華（Novartis）立刻將其作為其99億美元研發預算的優先項目之一，朱諾治療公司(Juno Therapeutics)以及美國凱特公司(Kite Pharma，Inc.)也投入這個技術的開發中。

一些參與CAR-T項目的公司

雖然CAR-T技術聽起來十分振奮人心，但是離真正的臨床應用還有不少距離。在實現癌症治癒夢想的道路上，有不少的絆腳石有待清除。

首先，CAR-T技術也有副作用，其運用到臨床的一個重大風險便是細胞因子風暴（Cytokine storm）。當T細胞殺滅細胞的同時會釋放出一類叫做細胞因子的蛋白來號召更多的免疫細胞共同參與這場戰爭。但是由於CAR-T反應的過於高效，細胞因子的產生量也相當可觀，這個「風暴」可能導致患者發生噁心、頭痛、高燒等副作用，疏於監護還有死亡風險。

圖片來自 What is the Cytokine Storm?

其次，現今技術的運用範圍太有限了，對待實體瘤還處於束手無策的階段。

同時，技術的效率有待提高、操作複雜、個性化程度過高、價格過於高昂、成功運用腫瘤範圍還需擴大、腫瘤微環境帶來的影響都是亟待解決的問題。

由於臨床試驗中患者的多人死亡，FDA一度暫時叫停Juno公司的CAR-T免疫療法JCAR015臨床II期試驗，並在近日最終再次由於病人死亡主動放棄了這一項目。這一表現更是增強了大家的疑慮。Kite的axicabtagene ciloleucel也造成過嗜血細胞性淋巴組織細胞增多症和心臟驟停導致死亡的病例。

不解決這些問題，CAR-T技術的臨床運用和可能的受益人群將十分受限。這也是為什麼CAR-T技術公司在上市和融資時風頭正勁，但是由於以上敘述的種種原因，現在公司股票的熱度已經開始回落。

未來依舊充滿希望

但是儘管如此，CAR-T和免疫治療仍然給我們指引了一條希望之路。陸續發表的一些研究，也許有助與重拾大家對CAR—T治療的信心。2016年9月7日發布的文章中，CAR-T候選藥物JCAR014與特定化療藥物一起使用，讓一些晚期非霍奇淋巴瘤患者病情完全緩解。

2017年3月，Kite製藥CAR-T療法治療非霍奇金淋巴瘤臨床試驗療效顯著，股價一日飆升超過15％。一次輸注藥物6個月後，41％的患者獲得了陽性腫瘤反應，而36％的患者達到完全緩解。諾華在2015年開始從哈佛聘用4名科學家致力於CAR-T項目，去年12月宣布在CLT019治療後82%的血液癌症患者得到了緩解。

相信在眾多研究者、醫生、政府和社會資本的全面努力之下，面臨的問題將被逐步解決，技術也將不斷的革新。我們今天的希望可能就是明天美好的現實。癌症被人類征服的那一天總會到來的。

特別說明：CAR-T技術仍屬於臨床階段或試驗前的研究階段，衛計委也於2016年5月叫停了現階段細胞免疫療法的「濫用」。當前這種技術還只能用於臨床研究，還不能用於臨床治療。加之國內細胞治療市場比較混亂，有需要的患者請保持謹慎和冷靜。

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其中提供了4則擴展閱讀：

CAR-T的結構與技術演化

CAR-T的臨床應用詳解

CART的優勢及挑戰詳解

CAR-T細胞治療技術的展望

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