2017年肝癌PD-1抑製劑治療最新進展

04-18

2017年9月23日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Nivolumab用於接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌患者，標誌著肝癌的免疫治療時代正式來臨。在之前的文章中，抗癌醫生曾經向各位癌友介紹過肝癌免疫治療的大體情況（腫瘤科醫生帶你認識肝癌的免疫治療）。

今天，經過整理盤點，抗癌醫生向大家詳細介紹截止到2017年底，以PD-1抑製劑為代表的免疫治療在肝癌領域的最新研究情況。

抗癌醫生將從以下幾個方面進行闡述：

PD-1抑製劑單獨使用治療原發性肝癌的研究現狀；
PD-1抑製劑聯合其他免疫治療藥物治療肝癌的研究進展；
PD-1抑製劑與其他抗腫瘤治療方法聯合使用治療肝癌的研究情況。

1PD-1抑製劑單獨使用治療原發性肝癌的研究現狀

早在2015年ASCO會議上，相關研究人員就公布了PD-1抗體Nivolumab治療晚期HCC的I/II期臨床結果，這也奠定了PD-1抑製劑治療肝癌的後續研究基礎。

在摸索PD-1抑製劑治療肝癌的安全劑量的試驗中，研究人員發現，Nivolumab（即我們常說的O葯）對於HCV、HBV感染者（乙肝、丙肝患者）的安全劑量為3mg/kg。對於無肝炎病毒感染者，安全劑量為10mg/kg。

該研究以47例晚期原發性肝癌患者作為研究對象，70%有肝外轉移，13%有血管侵犯，68%有索拉非尼治療史，截至中期分析節點，17例仍接受Nivolumab治療，26例因疾病進展停葯，2例因不良反應停葯，2例因療效評價達到CR停葯。

不良反應方面，唯一1例IV級不良反應為IV度脂肪酶水平升高。此外，5例（11%）出現AST升高，4例（9%）出現ALT升高。而之前人們所擔心的自身免疫性疾病及肝功能障礙並沒有出現。

近期療效方面，腫瘤完全消失（CR）的患者有2例，佔到了總治療人數的5%；腫瘤明顯縮小（PR）的患者有6例，佔到了14%；腫瘤沒有繼續長大（SD）的患者有20例，佔到了48%；剩下14例患者對Nivolumab治療無效（PD），佔到了33%。

同時，研究結果還顯示，在HBV感染組、HCV感染組和無病毒感染組，均有腫瘤縮小的患者。對於治療有效的患者，其療效是持久的（這與靶向治療不同，因為大多數靶向治療有效的患者，在治療一段時間後，就會出現耐葯，從而使腫瘤再次複發或轉移）。該研究指出，用PD-1抗體Nivolumab治療，在HCC患者中產生持久的反應，這是免疫檢查點抑製劑最獨特和顯著的特徵。

在上述研究的基礎上，研究者將Nivolumab劑量確定為3mg/kg，同時將樣本量擴大至214例，結果顯示所有研究對象中，CR 2例（1%），PR 33例（15%），SD 111例(52%)，PD 63例（29%）。9個月生存率達到了70%。副作用方面3-4級AST升高比率為4%，3-4級ALT升高比率為3%，對於病毒性肝炎患者，使用Nivolumab後並未出現嚴重肝功能障礙的患者。這說明PD-1抑製劑治療肝癌患者是安全的。

為了進一步觀察PD-1抑製劑治療肝癌的臨床效果，目前在世界範圍開展了更為深入的III期臨床研究，這種大型研究主要有兩項，一項是直接比較Nivolumab與索拉非尼一線治療進展期原發性肝細胞癌的臨床研究；另一項為Pembrolizumab（K葯）與安慰劑比較二線治療對索拉非尼無效的HCC研究，上述研究的結果尚未報道。

此外，CTLA-4抑製劑治療HCC的研究也在開展，但初步結果發現其副作用多於PT-1抗體。不僅如此，抗PD-1/PD-L1抗體與抗CTLA-4抗體聯合治療進展期HCC的I/II期研究也已展開，結果同樣值得期待。

2PD-1抑製劑聯合其他免疫治療藥物治療肝癌的研究進展

在之前的文章中，抗癌醫生曾經詳細介紹過目前免疫治療藥物的類型以及抗腫瘤的作用機制，簡單而言，目前的免疫治療藥物主要為PD-1/PD-L1抑製劑和CTLA-4抑製劑（腫瘤科醫生帶你認識「免疫檢查點抑製劑」如何治療惡性腫瘤）。

這兩類藥物一種可以阻斷免疫細胞與腫瘤細胞間的固有聯繫，使免疫細胞識別腫瘤細胞並對其進行殺傷（PD-1/PD-L1抑製劑），另一種可以大量增加免疫細胞的數量（CTLA-4抑製劑），兩種藥物的聯合，在治療惡性腫瘤的過程中，具有協同作用。

這種聯合治療的基本原理是：當腫瘤中不存在靶淋巴細胞（CD8 + T細胞）時，抑制PD-1和PD-L1途徑不能刺激癌症免疫微環境。然而，同時使用抗CTLA-4抗體確保了對B7-CTLA-4途徑的抑制，導致淋巴結中的CD8 + T細胞增殖及其向腫瘤組織的浸潤，因此增強了抗腫瘤作用。此外，腫瘤微環境中的抗CTLA-4抗體可以抑製表達表面CTLA-4的Treg細胞的腫瘤抑制作用。

這種聯合治療方法目前正在肝癌治療領域開展I/II期臨床試驗，其中I期試驗的數據已經公布，40例原發性肝細胞癌患者的客觀有效率為25％，20例未感染病毒患者的有效率為40％。II期實驗數據將在18年4月公布。

由此可見，兩種免疫治療藥物的聯合，在治療肝癌中的臨床數據並不十分豐富，需要進一步臨床試驗的數據積累。

3PD-1抑製劑與其他抗腫瘤治療方法的聯合應用

原發性肝細胞癌的治療手段有許多種，除手術治療外，還包括介入治療、消融治療、放射治療、靶向治療等。

PD-1抑製劑與局部治療方法的聯合應用

前期的臨床探索發現，放射治療和其他局部治療（如經導管動脈化學栓塞<TACE>和射頻消融<RFA>）可以通過誘導局部炎症和釋放抗原來激活免疫系統並提高PD-1抗體的療效。

研究表明，放療、TACE和RFA通過釋放腫瘤相關抗原並刺激細胞毒性T淋巴細胞遷移到小的肝內轉移性結節來誘導腫瘤免疫原性。因此，抗PD-1抗體的隨後使用可以控制這些小的肝內轉移性結節。

有一項研究就顯示RFA顯著增加了62％的患者中腫瘤抗原特異性T細胞的數量，證實了腫瘤相關抗原的釋放。這項研究還顯示，高水平腫瘤抗原特異性T細胞患者的無複發生存率顯著高於低水平腫瘤抗原特異性T細胞患者。

有關放療聯合免疫治療的介紹，抗癌醫生已經在之前的撰文中多次提及並詳細闡述，在此不再贅述（放療——腫瘤免疫治療的「理想搭檔」）。

PD-1抗體與靶向藥物的聯合

在肝臟微環境中，具有免疫抑制作用的細胞包括肝臟間質細胞中的枯否細胞，樹突細胞，內皮細胞和肝星狀細胞，以及免疫抑制細胞因子如白細胞介素（IL）-10和轉化生長因子（TGF）-β以及PD-1 / PD-L1途徑。這種免疫抑制環境可能被分子靶向藥物和免疫檢查點抑製劑的組合所改變。

以下是目前正在開展多種靶向聯合免疫治療的臨床試驗，結果值得期待。其中，日本正在開展一項樂伐替尼聯合K葯的I期臨床試驗，具體實驗設計如下：

在臨床前的基礎研究中，pembrolizumab和lenvatinib抑制腫瘤相關巨噬細胞和Treg誘導的癌症免疫抑制環境，降低TGF-β和IL-10的水平，PD-1的表達和Tim-3的抑制，從而觸發由免疫刺激性細胞因子如IL-12介導的抗癌免疫性。

這些基礎研究可以為尋找適用於免疫檢查點抑製劑的分子靶向藥物提供參考依據。可以說，目前免疫治療與靶向治療聯合使用，治療原發性肝細胞癌的研究，仍在起步階段，但是從我們治療團隊的臨床觀察中發現，這種聯合治療方法，具有較為明顯的腫瘤控制概率，臨床應用前景十分廣闊。

近4年來，以PD-1 抑製劑為代表的腫瘤免疫治療，猶如一股春風，吹遍各個惡性腫瘤治療領域，對於傳統治療控制不佳的原發性肝癌而言，免疫治療為其開闢了一個全新的治療途徑。

目前以免疫治療為核心的多種治療模式綜合使用的臨床試驗，已經在肝癌治療領域廣泛開展，相信隨著臨床經驗的不斷豐富，肝癌將由以前的不治之症，變為部分可治之症，肝癌患者的春天，將隨著免疫治療的發展而到來。

抗癌醫生 2018年3月

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基本信息：火鳳凰，女，47歲，腺癌IV期，腦轉，骨轉；EGFR 21-L858R突變，ALK陰性。

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