腫瘤液體活檢有效性遭美權威學術組織質疑 | 前沿

04-17

? 腫瘤將DNA釋放到血液中，圖片來自http://cancer.gov

撰文 | 王承志

責編 | 馮水寒

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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液體活檢技術可能是近年來臨床上發展最快的檢驗方法之一，通過檢測血液或尿液等無創的方式，對癌症等疾病做出診斷。這項技術被《麻省理工科技評論》評選為「2015年十大突破技術」，同時也進入世界經濟論壇評出的「2017年度全球十大新興技術榜單」。

檢測血液中含量極少的循環腫瘤DNA（ctDNA，Circulating Tumor DNA）是目前液體活檢領域最為火熱的檢測方法。由於體內腫瘤細胞壞死後有少量DNA（其往往攜帶腫瘤細胞突變或重組的基因，能反映腫瘤細胞的準確信息）會進入循環系統，因而可以利用DNA擴增或高通量測序等技術檢測並計數。同時，該方法具有無創的特點，可以早期、廉價且多次獲得體內腫瘤DNA的信息，目前正以極快的速度被臨床廣泛接受。

但由於該方法在臨床上推廣的速度過於迅猛，使得針對該方法的臨床有效性等相關研究未能及時跟上。近日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國病理醫師學會（CAP）組織了專家委員會（以下簡稱委員會）聯合對已經發表的1338篇臨床ctDNA檢測的論文進行了綜述分析，認為當下的液體活檢技術臨床有效性非常有限，並對該領域提出框架性意見，相關研究發表在權威期刊Journal of Clinical Oncology雜誌上。

? 腫瘤患者循環腫瘤DNA分析綜述

該綜述從分析效度（analytical validity）、臨床有效性（clinical validity）和臨床效用（clinical utility）三個方面評價了ctDNA檢測方法。其中，分析效度是指是否能準確可靠地從測序數據中發現目標突變的能力；臨床有效性是指是否能準確地檢測到某個病理階段的存在，或者對不同檢測結果的群體做出預測；臨床效用是指是否有足夠證據表明進行該項檢測會對病人的生存帶來益處。

目前發表的與ctDNA分析效度相關的研究都是通過比較腫瘤組織和血漿中致病突變的一致性，進而得出結論，但有很多生物學因素可能影響這種一致性（比如腫瘤類型、腫瘤異質性、組織和血液取樣時間等）。因此，委員會認為以後該類型的研究需要以標準樣品（含有已知突變信息的樣品，比如含1% EGFR T790M突變的樣品、單次檢測樣品中含有10個突變）作為對照。此外，不同類型腫瘤突變的最低檢測丰度目前也沒有系統性的研究。委員會建議該領域進行大規模的跨平台比較研究，為臨床醫師提供準確的分析效度參考。

而對於晚期腫瘤病例，液體活檢的臨床效用可以通過兩種範式來檢測。一種是比較可靠的前瞻性臨床實驗，但目前還沒有任何這類實驗報道；另一種是評估ctDNA是否能和組織活檢提供相同的信息。目前，只有一種基於基因擴增（PCR）的檢測方法在非小細胞肺癌EGFR突變體檢驗中獲得了美國和歐洲的批准。有關證據表明，雖然EGFR ctDNA檢測陽性可以很好地指導後續治療，但結果陰性的病人仍然需要做組織活檢，因為ctDNA陰性病人在組織檢測中發現陽性相當常見。此外，其它類型的腫瘤ctDNA檢測的臨床有效性研究鮮有報道。委員會認為，未來需要包含儘可能符合相同標準的病人隊列以及從前瞻性研究中根據特定標準，嚴格篩選的樣品，來研究ctDNA檢測的臨床有效性和臨床效用。

ctDNA檢測的另一個用途是動態檢測腫瘤效果，比如在治療的不同時間點對ctDNA進行定量分析。一些小規模的研究對這一方法進行了驗證，能夠從一定程度上顯示ctDNA水平和腫瘤對藥物響應的相關性。此外，也有研究表明ctDNA能夠比影像學更早地發現耐葯突變。但委員會認為，目前還沒有可靠的證據證明ctDNA對腫瘤動態檢測的臨床有效性。對於臨床期待的ctDNA檢測對早期腫瘤的篩查，委員會認為其臨床有效性證據相當有限，也沒有任何證據表明ctDNA檢測對病人預後和花費有改善。

總的來說，這項綜述性研究為當前大紅大紫的ctDNA液體活檢帶來更為理性的分析和思考。正如任何其它檢測方法一樣，液體活檢也需要大規模的隊列研究來確定其對不同疾病的有效性和敏感性。在激進的臨床應用背後，紮實的臨床有效性和臨床效用評價也需要及時跟上。而對該領域的研究人員和商業公司來說，這項報告也是一份及時的提示，為液體活檢更好地應用指明了方向。

參考文獻

Merker J D, Oxnard G R, Compton C, et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.76. 8671.

製版編輯：常春藤 |

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