學習與記憶（一）: 海馬功能在陳述性記憶形成中的作用

一、不同腦區執行著不同的功能

Phineas Gage 是神經科學界的經典人物。他不是哪位了不起的研究者，而是一位受過腦部創傷的鐵路工頭。1848年9月13日下午，由於工人們工作疏忽，Gage在引爆大石塊時出現意外，用來點燃引線的鐵棒被炸出，從顴骨下方刺入他的左臉頰，從頭頂貫穿飛出。Gage奇蹟般生還，三周後便能自由行動了。但是他從此好像變了一個人，不再認真負責、與人和善，而變得粗魯不堪，自以為是，甚至還施行家暴。

1861年，神經語言學家Broca遇到了病人Louis Victor Leborgne。這位病人先前患過癲癇，後來喪失了正常發聲說話的能力，僅能重複發出一個音節「Tan」，因此之後他一直被稱作「Tan」。Tan無法正常溝通，慣用的右手也無法正常寫字或者做手勢，但他似乎仍舊保持著正常的智力和感知力，能用左手進行表達。他去世後，Broca檢查了他的大腦，發現額葉區後下回，也就是Brodmann第44、45腦區，有一塊相當大的損傷。

Broca還遇到許多位類似出現語言功能受損的病人，他們中大多數都有著和Tan相同的腦區損傷，也就是後來所說的Broca區。這些腦損傷案例使人們產生了「不同腦區可能有特定功能」的設想。

二、海馬記憶功能的發現

可能很多人，甚至是心理學和神經科學的學生，對William Scoville這個名字都感到陌生。他是一位神經外科醫生。但若提起他的一位病人，許多非本專業的學生都會說「啊，我知道這個人！」

這位著名的病人就是H.M.。2008年12月5日，H.M.因呼吸困難去世，享年82歲。他的真實姓名才終於被公開：Henry Gustav Molaison。

H.M. 在12歲時從自行車上摔下來，逐漸發展出了癲癇，並在18歲之後情況越來越糟，最終在21歲時接受手術，由William Scoville醫生切除了大腦雙側的內側顳部，包括海馬及鄰近結構。當時人們對海馬結構一無所知，並不清楚它有什麼功能。事實上，哪怕到今天，顳葉部分的癲癇病灶都是可以切除而不影響到病人的正常生活。

令人意外的是，術後H.M.出現了順行性遺忘症。也就是說，他記得以前發生的事情，但是無法記住術後發生的事情。更具體地說，他無法將記憶從工作記憶（working memory）儲存到長時記憶（long-term memory）中。

所謂工作記憶，指的是一種對信息進行暫時加工和貯存的容量有限的記憶系統。它的儲存時間短，容量較小。當H.M.進行一些認知活動，比如，讓他進行記憶一串電話號碼，他可以通過語音迴路不斷重複這串數字，而一旦中途出現干擾或打斷，比如叫他的名字，讓他喝口水，那之後他就記不起剛剛發生了什麼。就好像工作記憶被清空了。

Scoville醫生與他見面的數十年間，每一次見面都要做自我介紹。

你可能會產生一個問題。H.M.從接受手術到病逝，經歷了六十載歲月，他的容貌肯定會衰老、發生變化，而他的記憶卻停留在二十一歲接受手術的前一天，甚至不知道自己失憶。那他早上起床照鏡子的時候不會覺得奇怪嗎？

他是這麼說的：此刻，一切看起來如此明了，但之前發生了什麼？讓我憂慮不已的正是此事。我感覺像是從一場夢中醒來，而就是不記得夢見了什麼。

At this moment everything looks clear to me, but what happened just before? Thats what worries me. Its like waking from a dream. I just dont remember

H.M.的思想覺悟好像很高，他還說：「我總覺得自己可能接受過一次手術，不知怎地失去了記憶。我一直想弄明白髮生了什麼，並且時時都在想這件事。」

What I keep thinking is that possibly I had an operation, and somehow the memory is gone...Im trying to figure it out I think of it all the time…

可過了一會兒，他又會說：「我不記得了，但是這並不令我煩憂，因為我知道即使他們給我進行過手術，他們也從中學到了很多。這就能幫助其他人了。」

I dont remember this, and it isnt worrisome in a way to me, because I know that if they ever performed an operation on me, theyd learn from it. It would help others.

巧合又有趣的是，H.M.的名字縮寫，恰好是「海馬與記憶「的首字母組合（Hippocampus and Memory）。

三、H.M.：並非喪失所有記憶

經過更具體的研究，人們發現，H.M.的記憶功能並不是完全被清除了。

海馬切除使H.M.在術後無法獲得新的陳述性記憶，比如語義記憶（事物命名等事實記憶）和情景記憶（對事件的記憶），但他仍然可以獲得非陳述性記憶和程序性記憶。比如在詞幹補筆測驗（給出單詞中的幾個字母，要求補筆成詞）中，雖然H.M.不記得前一天看過什麼單詞，但是在第二天的測驗中，他會寫出前一天看過的單詞。用學術的話來說就是，啟動效應（priming effect）仍然起作用，這表明內隱記憶（implicit memory）相對完整。再比如，他也能夠學會打高爾夫球（程序性任務）和鏡像追蹤（肌肉運動記憶）等任務 （Kandel et al., 2013）。

?後來研究者們發現，啟動效應與新皮層（Neocortex）關聯；程序性記憶與紋狀體（Striatum）有關；聯想記憶中的情緒應答（emotional responses）與杏仁核（Amygdala）有關，骨骼肌運動記憶與小腦（Cerebellum）有關；非聯想記憶則與反射（Reflexes）有關。

• 海馬對工作記憶的影響

海馬（或稱內側顳葉）與工作記憶無關，後者是前額葉皮層（prefrontal cortex）的管轄範圍。

• 對遠事記憶的影響

海馬與已存在的長時記憶的存儲和提取無關，即與肥皂劇經典款的退行性遺忘無關。

四、海馬結構的輸入與輸出

海馬的舊稱叫做Cornu Ammonis，意為太陽神阿蒙之角，現在仍沿用其縮寫「CA」指代海馬結構的不同部分。海馬結構主要包括齒狀回（dentate gyrus，DG）、CA3、CA1和下托（subiculum）四個結構。曾經的CA2部分，位於CA3和CA1之間，其錐體細胞偏像CA3，在研究中被忽略或併入CA3討論。曾經的CA4後被發現就是齒狀回本回。見上圖（Hippocampus proper）。

信息輸入始於單一模塊或多模塊的聯合區（unimodal and polymodal association areas），接著投射到鼻周皮層（perirhinal cortex）和旁海馬皮層（parahippocampal cortex），上述兩個結構再投射到內嗅皮層（entorhinal cortex），內嗅皮層會分別投射到海馬的四個部分，但主要的投射路徑是到達齒狀回和CA1區（見下圖）。

陳述性記憶信息到達內嗅皮層後，主要有兩條通路。一條為直接通路（direct pathway），由內嗅皮層第III層神經元直接投射到CA1區神經元，為單突觸通路。另一條為間接通路（indirect pathway），，由內嗅皮層第II層神經元先投射到齒狀回（DG）中的顆粒細胞（granule cells），經由苔狀纖維（mossy fibers）投射到CA3區神經元，再通過謝氏側支（Schaffer collateral pathway）抵達CA1區神經元 ；整個通路為三突觸通路（Kandel, et al. 2013）。

CA1區神經元向下托（subiculum）輸出，一路回傳至與輸入相同的新皮層腦區。也就是說，來自聯合區新皮層的廣泛投射匯聚于海馬，再由海馬投射回相應新皮層區域（Purves et al., 2014）。實驗中發現，想像之前看過的圖片，會激活知覺該圖片時相同的腦區。

五、記憶（系統）的鞏固

記憶是如何形成的？概括來說，首先，皮層模塊與海馬區域建立聯結；接著，在海馬的參與下，皮層模塊間逐步建立聯繫；最後，皮層模塊與海馬的聯結被消除，只留下皮層模塊間的聯繫。記憶就這樣形成了。

按照時間成分來劃分記憶結構，大致可以分為這麼幾個階段：

1. 記憶的獲得（Acquisition），即從不到一秒的即時工作記憶（immediate memory；應該是心理學上通稱的「感覺記憶」）變為幾秒到幾分鐘長的短期工作記憶（short-term memory）。

2. 記憶的編碼（Encoding），即從短期工作記憶變為幾分鐘到幾小時長的中期記憶（intermediate memory）。在這個過程中發生了蛋白質修飾（protein modification）過程。

3. 記憶的鞏固（consolidation），即從中期記憶變為持續幾天長的長時記憶（Long-term memory）。該過程需要蛋白質合成（protein synthesis），也需要睡眠（sleep）。這大概說明了在學習這件事上，熬夜事倍功半。

4. 記憶的長時儲存（long-term storage），即記憶從長時記憶變為遠事記憶（remote memory）的過程，需要睡眠。

5. 記憶的遺忘（forgetting）。從某種角度上來說，遺忘是必要的。這是為了避免過度消耗能量。畢竟維持一條記憶通路也是需要花很多ATP、氧氣、離子等物質的。

6. 記憶的提取（retrieval），即從長時記憶中將記憶提取到工作記憶的過程。在記憶的鞏固階段也需要提取記憶。

六、記憶可靠嗎：再鞏固理論

記憶往往並不是按真實樣子被記錄的。這大概反映了一種演化上的適應性。它的形成依賴於我們在記憶當時所做的聯想，它是真實事件的有色提煉，也就是說，記憶依賴於事件所發生的語境。而且，記憶不是一塵不變的，它總在被我們的大腦修修改改。

故事轉述就是一個很好的例子。給被試呈現一段敘事性文字，之後讓被試複述這個故事。前後進行對比，許多細節，甚至是大的情節都發生了改動。大腦不是機械地記憶故事，而是加入了自己的理解，記憶的是理解之後的故事。

這種記憶的可塑性是錯誤記憶（false memory）的來源，也是暴露療法得以起效的原因。那麼，已經存在的記憶究竟是如何被修改的？

這就涉及到記憶的再鞏固理論（the reconsolidation theory）。我們先來看看一個有關小鼠恐懼記憶的研究（Nader et al., 2000）。

話說，動物無法說話，我們人類怎麼確定它們是否有恐懼的感覺呢？許多動物在遇到危險、感到害怕時，會出現凍結行為（freezing）。它會呆在原地一動不動，好像被定住了一樣。研究者利用它們的這種行為特性來研究恐懼。

• 實驗第一部分

在實驗的第一天，將小鼠放入一個箱子里，用箱子上方的攝像頭對它的行為進行錄像和分析。這時，由於來到陌生環境，按照小鼠的天性，它會不斷的進行自由探索。

這時如果給它一個足底電擊（foot shock），同時呈現一個聲音刺激，它就會立刻出現凍結行為。

接下來，讓它回到自己的籠子（home cage）里，照常養著。第二天，再把它放到相同的實驗箱里，僅僅呈現一個聲音刺激，會觀察到什麼呢？

很簡單，它會出現凍結行為，與第一天相比較的話，差異非常大。因為它對這個實驗箱已經形成了恐懼記憶。另外提一句，恐懼記憶在杏仁核內形成。由於杏仁核在演化歷程上較為古老，所以這種記憶非常牢固，往往只要經歷一次或兩次就足以習得恐懼。這是具有演化適應性的。

• 實驗第二部分

接下來，實驗者僅對實驗做了一點小改動，在足底刺激後的1～2個小時就進行恐懼測試。它還會對恐怖實驗箱有記憶嗎？

如果在給予足底電擊前給予蛋白質合成抑製劑，電擊後1～2個小時進行恐懼測試，結果相同嗎？

兩個問題的結果都是肯定的。結論：在電擊後1～2小時內的記憶加工不涉及蛋白質合成。

但是，24小時後，經過一次睡眠，再進行測試，小鼠還記得嗎？

如果電擊前注射了蛋白質合成抑製劑，那麼小鼠就記不得了。因此我們現在可以下結論說，長時記憶是依賴於蛋白質合成的記憶，它需要蛋白質合成才能發生。

• 實驗第三部分

如果在第一天電擊時給予蛋白質合成抑製劑，第二天在箱中呈現聲音刺激，小鼠不會出現凍結行為，第十天在箱中進行恐懼測試，也不會出現凍結行為。

這都很好理解。那麼，如果實驗在第二天才給予蛋白質合成抑製劑，且不把它放到箱子里，直到第十天才放回實驗箱中呈現聲音刺激做恐懼測試，小鼠還會有恐懼記憶嗎？

再問，如果第二天是在實驗箱中給予的蛋白質合成抑製劑，小鼠還會記得恐懼嗎？

實驗結果是，若第二天不在箱子中，則第十天時會出現凍結反應；若第二天在箱子里，則第十天時不會出現凍結反應。

這兩者的區別在於，後者在第二天出現了環境線索，發生了記憶的提取。記憶被提取後的再鞏固過程被抑制，最終導致它無法記住這段恐懼記憶。這就好比，我們的記憶儲存在硬碟里，需要使用時把文件拖拽到內存中，正常的再鞏固過程會在使用完之後把文件重新放回硬碟中；如此一來，記憶仍然保留。但如果在把文件從內存放回硬碟的過程中拔掉連接線，那麼這份文件就無法正常儲存回硬碟里；因而記憶沒有被保留下來。

而對於不在恐懼箱內的情況而言，沒有發生記憶提取，蛋白質合成抑製劑影響的是其他的記憶過程，與硬碟中保存得好好的文件沒有一毛錢關係。於是小鼠當然還記得接受電擊時的那種恐懼。

也就是說，再鞏固過程需要不斷的蛋白質合成，中途若有中斷，那也無法形成穩定記憶。

七、海馬內的認知地圖

研究者們發現，計程車司機的海馬容量要比普通公交車司機的大，並且其容量大小與計程車司機駕駛年齡呈現正相關。這可能是因為計程車司機腦海中記憶的地圖要比公交車司機大、詳盡和豐富。當然，現在或是再往後十年，重做這項研究，也許就找不到多大的差異了——現在大家都有導航系統了！不認路也能開。

後來的研究使用正電子發射斷層掃描技術（Positron emission tomography, PET）接著發現，海馬確實參與了空間記憶（spatial memory）。2014年的諾貝爾生理學獎就頒發給了發現海馬位置細胞和網格細胞的John OKeefe, Edvard Moser和May-Britt Moser。

1971年，OKeefe在海馬的CA3區和CA1區內發現了位置細胞（place cell）。一個特定位置細胞會在個體進入特定的位置區域時，激活達到最強；該位置稱為細胞的位置域（place field）。個體在進入新環境後的幾分鐘內，位置域就會被確定下來，並且可以穩定存在幾個星期到幾個月（Kandel et al., 2013）。

OKeefe的發現驗證了心理學家托爾曼（Edward Tolman）在早前發表的假說，即大腦中一定有一個區域能夠表徵外部環境。不過，位置細胞所表徵的環境不是以自我為中心的，而是以環境為中心來表徵的。

後來在2005年，Edward和May-Britt及其同事在內側內嗅皮層發現了網格細胞。!網格細胞對應於一個特定的空間位置發生重複性規律放電，這個相對狹小的空間範圍稱為網格細胞的放電野，多個放電野相互交疊成一個個節點，即網格節點。

八、巧妙的空間記憶研究範式：迷宮

研究者主要使用反射狀多臂迷宮、Barnes迷宮、Morris水迷宮來進行空間學習相關實驗。其中使用最廣泛的是Morris水迷宮。

水迷宮是一個大的圓形水池，池中有一個平台。動物出於天性，在下水後會立刻尋找平台上岸。水迷宮實驗主要有兩個版本：平台隱匿於水面之下，動物需要靠房間或其他環境線索（contextual cue）來尋找平台，該過程涉及海馬學習；平台在水面上，插有旗子或其他標誌物，動物可通過直接的視覺線索來尋找平台，該過程不涉及海馬學習，而可能使用新皮層等其他迴路。

經過一段很短的訓練後，動物從下水到上岸的時間逐漸縮短到某個穩定值。

如何確認動物是在使用海馬內的認知地圖來搜索平台呢？訓練之後，研究者撤掉平台，觀察動物的運動軌跡。

若實驗動物下水後直奔訓練時平台所在位置而去，並且在該位置附近來回遊動，說明它確實用海馬的認知地圖記住了平台的位置。如果實驗動物下水後在水迷宮各個區域的停留時間沒有顯著差異，那麼它並沒有記住平台位置，沒有運用到海馬記憶學習。

參考文獻：

1. Hudspeth, A. J., Jessell, T. M., Kandel, E. R., Schwartz, J. H., & Siegelbaum, S. A. (Eds.). (2013). Principles of neural science. McGraw-Hill, Health Professions Division.
2. Purves, D., Augustine, G. J., Fitzpatrick, D., Hall, W. C., LaMantia, A. S., McNamara, J. O., & White, L. E. (2014). Neuroscience, 2008. De Boeck, Sinauer, Sunderland, Mass.
3. Nader, K., Schafe, G. E., & Le Doux, J. E. (2000). Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature, 406(6797), 722.
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Hippocampus_proper

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