我們將來不再需要編輯基因組，直接「列印」出新的就可以了

04-15

為什麼重構不起眼的酵母可能會開啟下一場工業革命

「列印」酵母

在幾千年前，自從蘇美爾人開始釀造啤酒，智人就已經與一種被稱為酵母的單細胞真菌產生了密切聯繫。通過發酵，人類能夠利用各種微生物來達到自己的目的。目前，酵母已成為科學實驗室的主力，日常生活中，我們飲用的酒和醫用胰島素都來自酵母細胞。

然而，這並不意味著現在的釀酒酵母已經不需要再臻善完美。Boeke是紐約大學朗格尼健康研究中心系統遺傳學研究所所長，他領導著一個由數百人組成的國際團隊，致力於合成一個由1250萬個鹼基組成的酵母細胞。這就意味著用人工合成的DNA去逐個取代酵母的16條染色體。按照計劃，Boeke將與合作者們一起，精簡酵母基因組，並放心大膽地讓研究者們隨意調整基因的位置。最後，合成酵母，也就是Sc2.0，將實現完全可定製。

Boeke 說道：「在接下來的10年里，合成生物學將會通過微生物產生各種各樣的化合物和材料。我們希望我們的酵母能在這方面發揮重要作用。」

你可以把這個項目想像成亨利·福特發明創造的人類歷史上第一台汽車，就目前來說，它們都是人工製造的，屬於同一類產品。然而，有一天，我們可能會實現用電腦程序可視化地設計基因組：想像一下，我們可以輕鬆設計製造燃料的藻類、抗病器官甚至是讓已經滅絕的物種復活。我們不再需要設計或編輯生物體的DNA，而是變得更簡單，只需要「列印」出一份編輯好的副本即可。

哈佛醫學院的基因組學家George Church說：「我認為這可能比太空革命或計算機革命革命更加意義重大」。

研究人員此前已經合成了病毒和細菌的基因指令。但酵母細胞是真核生物，它們就像人類細胞一樣，基因組以染色體的形式存在於細胞核內，同時，它們的基因組也比細菌和病毒大許多。這的確是一個問題，因為合成DNA的成本遠高於讀取它的成本。人類的基因組現在的測序費用為1000美元，並且成本仍在下降。相比之下，為了取代酵母中的每一個鹼基，Boeke不得不花費125萬美元購買DNA，這個項目的已經持續了十多年，再加上勞動力和計算方面等花費，這是一筆巨大的研發開支。

Boeke是國際基因組編寫計劃（GP-write）的領導者，和Church以及其他科學家共同推進著減少基因組設計、改造和測試成本的國際研究，在接下來的十年，這些測試成本將會是現在的是千分之一。他說：「作為這個星球上的物種之一，我們面臨著各種各樣的挑戰。生物學可能會對各種各樣的挑戰產生巨大的影響，但前提是我們能夠降低成本。」

自下而上

斯坦福大學的科學家Ronald Davis在2004年某次會議上首次提出了合成酵母基因組的可能性，但起初，Boeke並沒有意識到這一點，他在回想時發問「為什麼有人要這麼做？」。

在Boeke看來，製造酵母基因組可能就是徹底了解微生物的最好方法。通過替換每一個部分，你可能知道哪些基因是生物體生存中必需的，哪些是非必需的。一些團隊成員將這個想法稱為「構建理解」。

Leslie Mitchell是紐約大學實驗室的博士後研究員，也是合成酵母的主要設計師之一。他說：「想要了解生物是如何工作的，這是一種不同的嘗試。」「我們用一種自下而上的基因檢測方法來了解我們思維中存在的漏洞。」

約翰霍普金斯大學的計算機科學家Joel Bader開發了一個軟體，它就像生物學上的谷歌文檔一樣，讓科學家們在屏幕上看到酵母染色體，並記錄不同的版本更新。在2008年，Boeke為了製造DNA，在霍普金斯大學開設了一個本科生的課程叫做「構建基因組」。學生們將學習基本的分子生物學，每人組裝一個連續長達10,000bp的DNA片段，這些DNA片段將應用於合成酵母項目。後來，中國的幾家機構與英國、澳大利亞和日本的合作夥伴也加入了這項工作中。

曼徹斯特大學的合成生物學家，負責酵母基因組國際項目協調工作的Patrick Cai說：「我們把染色體分配給各個團隊，就像分配一本書的章節一樣，他們自由決定如何去做，只要求它是百分之百基於人工設計的」。

下一步計劃

Boeke和他的團隊花了8年時間才發表了第一個完整的人造酵母染色體。項目加速後，在去年3月，Boeke團隊在科學雜誌的一組論文中發表了隨後的5個酵母染色體的合成。目前，所有16條染色體已完成至少80%。這些通過努力而產生的成果，展現了迄今為止合成數量最大的、完整的遺傳物質。

酵母基因組在團隊不斷的改造提升中具有很大的靈活性。「也許這裡最大的頭條是你可以用多種不同的方式折磨基因組，對酵母而言，就像撓痒痒一般。」Boeke說。

Boeke和他的同事不單單只是用合成物來替代天然酵母基因組（Church說「僅僅做一個複製就會成為一個噱頭」）。在整個他們設計的DNA中也有設計了分子開口，就像魔術師的鋼環上看不見的缺口一樣。正如Cai所說，這些讓他們重組的酵母染色體「像一副撲克牌」。這個系統被稱為「SCRaMbLE」，可以「通過LoxP介導，對合成染色體的重組和修正的進化過程」。這將帶來高速、人為驅動的進化：數百萬種不同性能的新型酵母菌株可以在實驗室中進行測試，用以適應生長和功能的需要，最終面向醫藥和工業應用。Mitchell預言，隨著時間的推移，SC 2.0將取代科學實驗室中所有的普通酵母。

Boeke項目的終極問題是，下一個可以合成的基因組是什麼基因組。國際基因組編寫計劃小組最初設想的是合成人類基因組，他們認為，這種極大的挑戰十分具有吸引力一些生物倫理學家反對並尖銳地駁斥了這個計劃。Boeke強調，該小組將「不會做一個以合成人類基因組為目標的項目」。這就意味著不會製造通過基因設計而產生的人類。

撇開倫理因素不談，合成一個比酵母基因組大250倍以上的完整人類基因組，按照目前的方法是不切實際的。推進這項技術也面臨著資金短缺的問題。Boeke的酵母工作是由國家科學基金會和學術機構，包括中國的合作夥伴來資助的。但更大的「國際基因組編寫計劃」除了來自計算機設計公司Autodesk的25萬美元初始捐贈，並沒有得到更多主要的支持。國際基因組編寫計劃與人類基因組計劃相比，後者則得到了超過30億美元資金資助。

「這是一場我們不想落後的革命，」Church說。「一分耕耘一分收穫，如果聯邦政府和所有50個州都不想這麼做，我們將被科技的進步拋在後面。」

與此同時，工作繼續進行，一個鹼基一個鹼基地向前推進。在雜誌封面和團隊照片中，Boeke在他辦公室的門上引用了遺傳學家多勃贊斯基的一句話：「如果不從進化論的角度分析問題，生物學的一切都毫無意義。」無論Sc2.0成功地引領了什麼領域，也許是合成了一隻老鼠的基因組，或者是工程豬為人類的移植提供安全的器官，它都將越來越多地為人類所用，來推動物種進化。如果真是這樣的話，那麼Sc2.0最終將會成為酵母發展史上繼釀造啤酒之後的劃時代的里程碑。