美國醫療器械的分類及申報流程

如今，由於海外投資項目的估值比較合理、性價比較高，而且外企也想藉助國內的資本和資源，打入中國市場，因此所以越來越多國內投資者關注並投資海外項目。而新葯類項目周期較長，且不好把控，因此醫療器械成為外海投資的熱點。今天單細胞帶大家來看看美國FDA監管下的醫療器械的分類及申報流程。

筆者 | 單細胞

醫療器械的分類

根據在臨床應用中可能會給病人或使用者帶來的風險等級的不同，美國FDA將醫療器械分為三類（I、II、III），其中III類風險等級最高。FDA每一種醫療器械都明確規定其產品的分類和管理要求。

第I類的醫療器械的風險最低（佔47%左右）。絕大部分產品只需進行註冊、列名和實施GMP規範，產品即可進入美國市場，其中極少數產品連GMP也豁免，極少數保留產品則需向FDA遞交510(K)申請即PMN(Premarket Notification)。

第II類醫療設備承擔的風險比第一類要高（佔46%左右），如果失敗或出現問題會對人體或使用者帶來不同程度的傷害，但是並不嚴重，也不會導致人命。超過一半的II類設備需要經過PMN或510(K)許可審查過程。

第III類醫療設備在這三種分類設備中的承擔的風險最高（佔7%左右），多為維持、支持生命或植入體內的器材，對病患具有潛在危險，可能引起傷害或疾病者，如心律調節器、子宮內器材及嬰兒保溫箱等。企業在進行註冊和列名後，須實施GMP並向FDA遞交PMA(Premarket Application)申請(部分Ⅲ類產品還是PMN)。

510(K)意在證明該產品與已經合法上市的產品實質性等同。PMA意在提供足夠、有效的證據證明醫療器械按照設計和生產的預期用途，能夠確保產品的安全有效。目前，大約I類產品的7%，II類產品的92%，III類產品的80%需要510(K)；而III類產品的20%需要PMA申請。

對Ⅰ類產品，企業向FDA遞交相關資料後，FDA只進行公告，並無相關證件發給企業；對Ⅱ、Ⅲ類器械，企業須遞交PMN或PMA，FDA在公告的同時，會給企業以正式的市場准入批准函件（Clearance），即允許企業以自己的名義在美國醫療器械市場上直接銷售其產品。至於申請過程中是否到企業進行現場GMP考核，則由FDA根據產品風險等級、管理要求和市場反饋等綜合因素決定。

美國FDA醫療器械認證流程圖

510(K)介紹

510(K)是指通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較，證明擬上市的器械與已上市的器械同樣安全有效，即為等價器械(substantially equivalent, SE)，從而獲得擬上市產品可以合法銷售的上市前通告的一條法規路徑。與之等價的器械被稱為（predicate device）。 申請者必須提交描述性的數據，必要的時候，要提交性能數據來說明器械是predicate device的等價器械。510(K)的申請流程如下：

絕大多數II類產品屬於需要進行上市前通告（510K）的產品，這類產品是在普通管理的基礎上增加一些特殊要求，如：對標識的特殊要求、符合某些性能標準、符合FDA的指南等，以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產品通常要由申請人提交資料證明其與已上市產品實質性等同（SE），經過FDA審查並取得510K確認信後方可上市銷售。同時，因其所涉及的具體情況不同，上市前通告又分為傳統510K（Traditional 510K）、簡略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三個類型。下表中給出這三種不同類型申請的具體內容。

實質性等同（SE）的判定標準

實質性等同是指擬上市產品與已上市產品相比，在安全性和有效性方面達到了相同水平。

在美國，已上市產品是指滿足下列條件之一的產品：

（1）1976年5月28日前合法上市的。

（2）從III類被重新劃分到II類和I類的。

（3）經過510(K)審查被認定為實質性等同的。

與已上市產品進行對比後，達到下列標準之一的則被認為達到實質性等同：

（1）具有相同的預期用途及技術參數。

（2）具有相同的預期用途及不同的技術參數，但沒有引起安全性、有效性方面新的問題，且能夠證明與已上市產品具有相同的安全性和有效性，相關信息已提交給FDA。

PMA的申請

PMA申請可以分為新的PMA申請和PMA補充申請，其中新的PMA申請是指申請人對所生產的從未被FDA批准過的新產品提出的申請，而PMA補充申請則是申請人擬對一個已批准PMA申請的產品進行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。

FDA將在收到申請後的45天內，書面通知申請人該申請是否已經被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請人可以選擇按照通知要求補充資料後重新申請，也可以要求重新討論或者複審；如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該PMA的引用編號和立案日期，並開始為期180天的審查。

PMA的申請流程如下：

醫療器械的臨床試驗

另外，對於臨床試驗結果，510（K）申請時很少需要，並且企業可以自己決定是否提交臨床資料，對於PMA申請則全部都需要臨床報告。所有來自PMA的臨床研究必須遵守研究用器械豁免（IDE）規範。IDE要求製造商在臨床研究啟動之前必須獲得FDA或多個機構審查委員會的同意進行研究。在臨床研究期間，FDA有權檢查和審計臨床研究單位及計劃實施情況，以確保其符合IDE規範。

IDE申請的內容包括：

（1）發起者和生產廠的信息；

（2）器械信息；

（3）先期研究報告；

（4）研究計劃；

（5）生產信息；

（6）研究人員信息；

（7）審查委員會信息；

（8）銷售信息；

（9）標籤；

（10）之情同意書；

（11）環境影響評估等。

醫療器械的臨床試驗可分為可行性驗證（Feasibility study）和關鍵性試驗（Pivotal study）。Feasibility study就好比藥物的I/II期試驗（也稱探索性試驗），其目的主要是為後面的pivotal study的開展提供數據支持或者是概念性驗證（proof of concept），對於臨床終點以及樣本量的選擇範圍相對寬鬆，關注的指標主要是安全性和潛在的有效性或收益/風險比。

Pivotal study通常在Feasibility study之後展開，是器械上市最主要的臨床支持。其設計的主旨在於評估器械的安全性和有效性，因此如何選擇臨床終點和樣本量大小非常關鍵。在這個階段可能會加入隨機分組、盲法以及隨訪等。相應地，FDA對於pivotal study的審核過程也會更加複雜。

通常而言，器械的臨床試驗會同時考慮一個以上的安全性主要終點和一個以上的有效性主要終點，同時達到時可視為臨床試驗的成功。當然也可能發生臨床試驗成功而未能獲批上市的情況，比如臨床過程中發現了意料之外的不良反應事件而沒能被主要臨床安全性終點所「捕獲」，或者出現了與試驗結果相悖的其他臨床/臨床前數據等。

一般而言相比於藥物臨床試驗，器械臨床規模往往較小，有些難以做到隨機、盲法、對照等要求，結果可能很大程度上依賴於醫師的水平，臨床終點的選擇相對多樣等。但和藥物一樣，「安全和有效」是器械臨床試驗設計和評價的關鍵所在。