在腫瘤形成過程中VEGF家族到底起了啥的作用？

04-14

1971年，Folkman首次提出了腫瘤性血管生成理論，腫瘤的發生和發展依賴於腫瘤血管的生成，如果腫瘤體積超過1~2mm3就必須啟動血管生成機制，誘導周圍已存在的微血管芽生出新的以毛細血管為主的血管系統。新生血管進入腫瘤實質內提供養分，維持腫瘤細胞的惡性增殖和向周圍組織的侵襲轉移。腫瘤血管生成和胚胎時期由早期內皮細胞分化形成新血管的過程是不同的。

腫瘤血管生成受多種血管生成因子誘導，腫瘤細胞、內皮細胞核巨噬細胞受不同刺激使局部微環境發生變化後合成並釋放大量血管生成因子從不同環節促進腫瘤血管生成，血管內皮因子（Vascula endothelial growth factor，VEGF）是最強的血管生成刺激因子。

在哺乳動物細胞中，VEGF主要包括5種：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盤生長因子（Placenta growth factor）。有因子還需要有受體，在哺乳類動物中，血管內皮生長因子受體（VEGFRs）分為3中，分別為VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，它們都屬於跨膜酪氨酸激酶受體，包括3個主要區域即胞外域、跨膜區和胞內羧基端。

3種受體在體內的分布也不同，VEGFR1主要表達於單核細胞和巨噬細胞表面，VEGFR2主要表達於血管內皮細胞表面和相應地胚胎前體細胞，VEGFR3主要表達於淋巴管內皮細胞表面。VEGFA與受體VEGFR2的結合誘導的信號是血管生成的主要控制者。

VEGF與VEGFR的結合起始於VEGFR的N端，二者結合後VEGFR二聚化導致蛋白構象發生變化，暴露胞內腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結合位點，使VEGFR酪氨酸殘基發生自磷酸化或轉磷酸化進而計劃Src激酶使整個受體活化，引發上下游通路中一對中間信號發生級聯反應，最終影響內皮細胞生理特性，影響整個血管環境。

圖1 VEGF因子及其受體作用於血管內皮細胞途徑

黑色字體表示分子靶向藥物，從圖中可以看出目前研發的很多藥物都是作用於VEGFA與VEGFR2結合的信號通路上，因為這條通路是血管生成的主要控制者，橘色字體代表激活通路後造成的結果

VEGFA結合VEGFR2後，活化VEGFR2使酪氨酸175位點（Y1175）位點發生磷酸化。Y1175位點是VEGFR2的重要自動磷酸化位點，可以和磷脂醯基醇3激酶（phosphatidylinositol 3 hydrowy kinase，PI3K）發生結合併直接使之活化，促進內皮細胞的增殖。

TSAd是一種包含SH2結構域的配體蛋白，可以通過SH2結構域結合到VEGFR2的Y951磷酸化位點，或者通過脯氨酸結構結合到c-Src的SH3結構域，TSAd為VEGFA信號轉導所依賴。酪氨酸951位點磷酸活化TSAd（pY951-TSAd）信號被證明和內皮細胞遷移有關。

VEGFA刺激內皮細胞後，是951磷酸化位點發生自身磷酸化，引起內皮細胞中pY951-TSAd信號的活化，進而引起TSAd和Src的結合，激活Src信號，最終影響內皮細胞遷移。同時Src信號通路活化後，還會造成整個基底膜和細胞壁的完整系統破壞，使血管通透性升高。

214磷酸化位點是VEGFR2的另外一個重要的磷酸化位點。激活214位點後引發肌動蛋白重構，使細胞分裂周期蛋白42（CDC42）HE p38分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號的活化。p38MAPK的激活會進一步引發肌動蛋白重組，最終使內皮細胞遷移。

腫瘤的血管生成抑製劑目前在飛速發展，有些的抑製劑雖然有著良好的臨床研究結果，但是真正用於臨床後卻無法達到研究者的預想效果，這些失敗可能是因為目前我們對信號誘導血管生成的機制存在一些錯誤理解，或者需要和傳統放化療血管抑製劑聯合使用才能體現出藥效，總之，目前癌症這個疾病對人類來說還是非常複雜的，還需要我們做更深入的了解。

關注我們：搜索微信公眾號「癌度」，了解更多關於腫瘤和基因的資訊。

轉載文章請註明來源公眾號及作者