上市抗體市場格局和領域分布，及技術和熱門靶點概述

本文首發葯渡微信，作者: caf

2017年，全球醫藥銷售排名前二十名的藥物主要涉及腫瘤和類風濕性疾病等，其中包括7個抗體藥物和3個重組蛋白藥物(共計10個生物葯)[1]。預計2022年全球銷售前十名的大部分將依舊是生物葯。據Cortellis統計，截至2017年6月5日，全球範圍內處於活躍研發階段的生物葯為12573個，3649種生物藥物處於臨床階段，其中有809種藥物處於三期臨床。全球範圍內近兩年里可能會獲得上市批准的各類生物藥物近300種。生物葯中處於活躍研發階段的抗體藥物共2283個，其中處於臨床到上市階段的抗體藥物共810個[2]。

抗體藥物市場格局及領域分布

近年來，抗體藥物的研發熱潮已經進入收穫期，抗體新葯獲批呈現井噴趨勢。2017年FDA共批准了10個抗體藥物，抗體藥物市場容量也在穩步增長。2015年抗體藥物(包括融合蛋白)銷售額達到906.26億美元，2016年全年銷售額為1069億美元左右，2017年全年銷售額約為1200億美元(精確數據暫未發布完全)，近三年年均增長率約為15%(數據來源，各公司報表)。截止2017年12月，已批准上市的抗體類藥物已超過七十個。

抗體市場格局

抗體藥物市場主要集中在Roche、Abbvie、J&J、BMS、Novartis和Amgen六大公司，2017年以上六大巨頭即佔據抗體藥物市場近70%的市場份額[2]。Roche治療乳腺癌等多種腫瘤的herceptin、治療結腸癌等多種癌症的Avastin和治療淋巴瘤等疾病的Rituxan均表現穩定，2017年三個藥物總銷售額達226.53億美元，佔據抗體葯市場份額的17.4%(表1)。Abbvie憑藉藥王adalimumab長年佔據藥物銷售排行榜榜首，2017年同比增長15%佔據全球市場14%的份額。J&J憑藉Infliximab、Ustekinumab、Golimumab和Daratumumab佔據10.3%的市場份額。BMS引領PD-1的熱潮，2017年Opdivo同比增長31%，與Abatacept、Ipilimumab共同佔據6.7%的市場份額(表1)。Novartis在抗體市場的地位來自與Roche的合作，Lucentis和Xolair是其主要武器。隨著IL-17抗體藥物Cosentyx的上市Novartis更具競爭力，2017年Cosentyx和Lucentis兩個抗體共佔市場3%。此外，Amgen憑藉三個融合蛋白(Enbrel、Neulasta和Aranesp)和兩個單抗藥物(Prolia與Xgeva)佔據全球市場的12%。隨著在抗腫瘤領域、自身免疫領域、抗感染領域、精神疾病領域等新抗體藥物獲批，抗體藥物市場將更加多樣化，競爭也將更加複雜。

抗體領域分布

從發展歷史看，抗體藥物最重要的應用領域為自身免疫病和抗腫瘤領域，2017年，治療自身免疫病和癌症的抗體藥物合計佔到了65%的抗體市場份額[2]。隨著疾病機制的深入研究，抗體藥物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病領域的藥物不斷增加，並迅速拓展到骨質疏鬆、多發性硬化症、阿爾茨海默病等諸多領域，未來這些抗體新葯的陸續上市，將極大改變目前較為單一的市場格局，反過來也將影響企業的抗體藥物研發布局[4]。就數量適應症而言，治療腫瘤類的抗體藥物30個，自身免疫性疾病的抗體藥物28個，哮喘類藥物4個，感染性疾病5個(RSV以及儲備用的炭疽抗體)，高脂血症2個，血液病3個，其他適應症抗體葯5個(如絕經後婦女骨質疏鬆症/骨傷預防，移植排斥反應等)(表2,數據來源於FDA網站)。

抗體技術分析

抗體藥物的人源化程度、亞型、表達載體也是關注的重點

抗體人源化進程

就人源化程度而言，在現有上市的單抗產品中(不包含8個融合蛋白)，全人源單抗25個，人源化單抗31個，嵌合單抗9個，鼠源5個；佔比分別為32.1%、39.7%、12%和6.4%。自1975年單克隆抗體雜交技術問世以來，鼠源抗體被譽為神奇的子彈，1986年第一個鼠源抗體Orthoclone OKT3? (Muromonab-CD3)的上市開啟了抗體的新時代。至今為止，FDA批准上市的鼠源抗體共4個，分別是OrthocloneOKT3? (Muromonab-CD3)、Zevalin? (Ibritumomab tiuxetan)、Panorex? (Edrecolomab)和Bexxar? (Tositumomab-I131)。然而鼠源單抗作為異源性蛋白在人體內會引起強烈的人抗小鼠抗體(HAMA)免疫反應，嚴重影響治療效果甚至危機生命。為解決這一難題，抗體的發展經歷了如下歷程：恆定區人源化(嵌合抗體)→可變區人源化抗體→全人源抗體。

嵌合抗體技術的使用主要集中在十年前，2010年以後FDA批准上市的嵌合抗體共4個，分別是ADCETRIS? (Brentuximab vedotin)、Sylvant? (Siltuximab)、 Unituxin? (dinutuximab)和Anthim?(obiltoxaximab)。目前FDA批准上市的抗體主要以人源化和全人源為主，自1997年第一個人源化抗體Zenapax? (Daclizumab)上市以來，目前共31個人源化抗體上市，近五年批准上市的抗體中40%的抗體為人源化。

在全球單抗市場中全人源單抗是未來的發展方向，FDA批准上市的78個單抗中有25個是全人源單抗，主要集中在近九年內。第一個批准上市的全人源單抗是阿達木單抗，至2012年起連續6年佔據全球藥物銷售排行榜榜首，成為最暢銷的藥王。隨著轉基因小鼠和噬菌體展示技術的成功應用，全人源化克隆單抗的比重將逐步增大。

抗體亞型

在抗體藥物中IgG有4個亞型，不同的結構特點及功能特點使其治療應用上有較大區別，需要ADCC和CDC效應作用的抗體優先選擇IgG1亞型。IgG1亞型是現在最成熟的、研究最多的，現有上市單抗藥物78%為人IgG1型，共61個(圖1)。IgG4和IgG2與IgG1一樣有著很強的FcRn親和力和半衰期，同時具有很弱的ADCC活性和CDC活性(IgG4無CDC活性)。如果只是阻斷抗體，不需要ADCC和CDC效應，優先選擇IgG4。

IgG4亞型在近幾年應用也慢慢增多，目前上市的抗體藥物中有10個藥物(圖1)為IgG4亞型，例如免疫檢驗點抑製劑PD-1抗體Keytruda? (pembrolizumab)和Opdivo? (nivolumab)。也有部分的抗體採用IgG2亞型(主要也是低ADCC和CDC效用)，相比於IgG4亞型的抗體IgG2亞型成藥的幾乎寥寥無幾。主要因為IgG2的二硫鍵錯配問題，IgG2的二硫鍵遠比IgG1和IgG4的複雜[3-5]。IgG3由於其半衰期比較短並且hinge區域易水解，限制其在藥物中應用，目前上市的藥物中暫無該亞型。

圖1 抗體藥物亞型統計(數據來源於FDA)

抗體表達細胞系

就表達載體而言，目前市面上的單克隆抗體大多是由哺乳動物細胞表達，主要是CHO、Sp2/0、NS0等。不同的表達載體具有不同的特性，CHO細胞表達載體遺傳背景清晰，產業化應用廣泛，現有上市的抗體藥物中有46個(59%))採用CHO細胞(表3[7])，Fc融合蛋白100%都是CHO細胞表達。此外，有7個抗體採用Sp2/0細胞系，14個抗體採用NS0細胞系，3個抗體採用E.coli表達，5個抗體採用鼠雜交瘤技術表達，各種表達體系優缺點[6]見表3。由此可見CHO始終是抗體藥物表達的主流載體，佔到所有已上市抗體藥物的一半。

已上市抗體靶點分析

截止2017年12月，目前批准上市的抗體類藥物共78個(不含仿製葯)，包含8個融合蛋白和70個抗體，主要針對48種不同靶標。其中靶點為CD20的藥物有6個，抗腫瘤壞死因子α (TNFα)和程序性死亡受體-1 (PD-1/L1)各有5個，血管內皮生長因子(VEGF /VEGFR) 和表皮生長因子受體(EGFR)各4個；、IL17、IL6R、IL5和抗人表皮生長因子2(HER2)各有3個；PSK9、白介素1 (IL-1)、α4/β1/7整合素、CD80和炭疽PA抗原的各2個。其餘靶標(VEGFR2、、CD52、B淋巴細胞刺激因子(BLyS)、C5補體、趨化因子受體4 (CCR4)、CD6、CD25、CD30、CD38、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4/CD152)、雙唾液酸神經節苷脂(GD2)、血小板糖蛋白GPIIb/IIIa、IgE、IL12 /23、細胞核因子κB受體活化因子配體(RANK-L)、RSV病毒F蛋白A抗原、信號淋巴細胞激活分子7 (SLAMF7)、達比加群酯，以及抗CD19/CD3和抗EpCAM/CD3雙特異靶標的產品各1個(表4)。目前，2017年的具體銷售數據暫未統計完全，我們從2016年的銷售數據分析銷售前十的靶點分別是：TNFα (387億)、VEGF (153億)、HER2 (95.0億)、CD20 (75億)、PD-1 (60億)、IL12/23 (32.3億)、RANK (31.6億)、C5補體(28億)、EGFR (24億)、IgE (23億)。這是個靶點的銷售額占抗體銷售總額的85%，其中TNFα佔36%(表4，數據來源於[8])。

下面根據不同領域中不同靶點介紹一些熱門的單抗藥物

2.1 抗腫瘤領域 [9]

目前抗腫瘤領域有30個抗體類藥物上市，涉及靶點共18個。下面根據單克隆抗體作用特點，通過抑制腫瘤生存的關鍵分子、抗體偶聯細胞毒藥物和靶向免疫抑制(激活)分子幾個方面介紹已上市的單克隆抗體在腫瘤治療領域的應用。

2.1.1抑制腫瘤生存的關鍵分子

(1) CD20

B淋巴細胞表面標誌物CD20初始表達於Pro-B細胞(CD45R+，CD117+)，隨著B細胞的成熟表達不斷增加。CD20在分化成熟的漿細胞、正常造血幹細胞及其他類型造血細胞系均無表達。因此，CD20成為治療B淋巴細胞白血病的分子葯靶。代表藥物：Rituximab (Rituxan)、Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)、Ofatumumab (Arzerra)、Obinutuzumab (Gazyva)、Ocrelizumab (Ocrevus)

(2) HER2

HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬於表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。HER家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。HER家族成員在細胞生理過程中發揮重要調節作用，通常經配體結合或相互之間形成二聚體介導信號轉導。研究發現，HER2不僅與腫瘤的發生髮展密切相關，同時也可作為重要的乳腺癌預後判定指標。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調HER2表達水平並抑制腫瘤生長。代表藥物：Trastuzumab (Herceptin)、Pertuzumab (Perjeta)

(3) VEGF/VEGFR2

血管內皮生長因子(VEGF)在誘導血管發生和生成、增強血管滲透性、內皮細胞生長、促進細胞遷移及抑制細胞凋亡等方面發揮關鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2成為腫瘤治療的藥物靶點。代表藥物：Bevacizumab (Avastin)、Ramucirumab (Cyramza)

(4) EGFR

EGFR (HER1，cErbB-1)屬於HER家族。EGFR不僅調節人體正常細胞生長，腫瘤發生後也促進腫瘤細胞增殖。表皮生長因子(EGF)和轉化生長因子α (TGF-α)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進EGFR構象變化形成二聚體，激活下游信號包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發現，通過抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細胞通過上述信號通路引發的血管再生、腫瘤轉移及耐葯。代表藥物：Cetuximab (Erbitux)、Panitumumab (Vectibix)、Ranibizumab (Lucentis)。

(5)其他抗腫瘤抗體靶點

CD19、CD21和CD81均為B淋巴細胞特異表面標誌，常被用作B淋巴細胞白血病的診斷標誌。CD19代表藥物：Blinatumomab (Blincyto)

CD25是由IL2RA基因編碼的IL-2受體α鏈。CD25在大多數B淋巴細胞瘤、部分急性非淋巴細胞白血病、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症以及腫瘤浸潤性淋巴細胞中表達，能夠作為Ⅰ型人類T淋巴細胞白血病病毒受體發揮作用。代表藥物：Daclizumab (Zenapax)

膜蛋白SLAMF7屬於信號淋巴細胞激活分子家族成員，最早研究發現其參與天然殺傷細胞(NK細胞)黏附功能。2008年的一項研究發現多發性骨髓瘤患者漿細胞高表達SLAMF7。代表藥物：Elotuzumab (Empliciti)

多種免疫細胞包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞和NK細胞表達膜糖蛋白CD38。CD38在細胞黏附和鈣信號轉導作用中發揮關鍵作用。CD38分子是慢性B淋巴細胞白血病的預測因子，也是自身免疫反應性糖尿病的診斷指標，同時還可用於艾滋病和巨細胞病毒的檢測及系統性紅斑狼瘡的病情監測。代表藥物：Daratumumab (Darzalex)。

2.1.2 抗體偶聯細胞毒藥物 (ADCs)

ADCs (antibody-drug conjugate)是一類將化療藥物與抗體偶聯的藥物，能夠殺死腫瘤細胞，並且不良反應較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯化療藥物。代表藥物：曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯細胞毒性劑DM1靶向HER2的抗體偶聯藥物——ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、偶聯抗CD30抗體和MMAE的藥物——Brentuximab vedotin (Adcetris)。

2.1.3靶向免疫檢查點

(1) CTLA-4(靶向免疫抑制分子)

白細胞分化抗原細胞毒T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)是一種T細胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結合後抑制T細胞免疫活性，誘導免疫耐受的形成。代表藥物：Ipilimumab (Yervoy)

(2) PD-1/L1(靶向免疫抑制分子)

PD1屬於免疫球蛋白超家族的細胞膜受體，主要表達於T細胞及B細胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細胞，與其配基結合抑制T細胞活性。PD-1/L1抑制性免疫信號通過促進淋巴結抗原特異性T細胞凋亡和減少調節性T細胞凋亡實現。代表藥物：pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab (Tecentriq)、Avelumab (Bavencio)、Durvalumab (Imfinzi)。

(3) CD137/OX40(靶向免疫激活分子)

CD137/OX40主要表達在活化T細胞及炎症反應過程的樹突細胞、B細胞、濾泡樹突細胞、NK細胞、粒細胞及血管壁細胞。CD137在調節腫瘤免疫及T細胞活化、增殖、黏附等方面發揮關鍵作用。代表藥物：utomilumab

2.2 風濕類免疫疾病領域[9]

近年來，抗風濕類疾病依舊在市場佔有中名列前茅，並有了超過糖尿病領域越身第二大疾病領域的趨勢。TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點，此外還有多個涉及調節炎症性反應的細胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。補體系統同樣發揮重要作用，如在系統性紅斑狼瘡、特應性皮炎等疾病進展中發揮作用。目前已有32種風濕類免疫疾病抗體類藥物上市，TNFα為靶點的藥物佔有5個。

(1)TNF-α

TNF-α是急性炎症反應期釋放的細胞因子，主要通過活化單核巨噬細胞分泌，在炎症反應調節和細胞存活過程中發揮關鍵作用。適量TNF-α有助於腫瘤預防和病原菌抵抗，然而過量TNF-α可能造成多種病理損傷並促進腫瘤發生髮展。代表藥物：Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Certolizumab pegol (Cimzia)、Golimumab (Simponi)

(2) IL-6及IL-6R

多功能細胞因子白細胞介素6(IL-6)具備促進和抑制炎症反應的雙重作用，在多種疾病發生髮展過程中發揮關鍵作用。代表藥物：tocilizumab (Actemra)、Siltuximab (Sylvant)和Sarilumab

(3) RANKL

Ⅱ型膜蛋白RANKL屬於腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結腸、小腸、腎上腺、成骨細胞、乳腺上皮細胞、前列腺及胰腺均有表達。RANKL參與凋亡，同時能夠通過免疫系統調控骨再生及重塑。代表藥物：Denosumab (Prolia)

(4) IL-12/IL-23

細胞因子IL-12在Th1型細胞介導的炎性免疫反應中發揮關鍵作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現為炎症斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細胞因子異常增高。代表藥物：Ustekinumab (Stelara)、Guselkumab

(5) IL-1β

IL-1β調節炎症免疫反應，過度活化的IL-1β也會引起免疫系統疾病。代表藥物：canakinumab (Ilaris)

(6) IL-5

細胞因子IL-5調節嗜酸性粒細胞的生長、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時發揮關鍵作用。代表藥物： mepolizumab (Nucala)、reslizumab (Cinqair)和benralizumab

(7) α4β7

整合素是淋巴細胞的腸道遷移關鍵蛋白，在腸道疾病的發生髮展過程中發揮關鍵作用。代表藥物：Vedolizumab (Entyvio)

(8) BAFFB

細胞激活因子(BAFF)在維持B細胞發育和存活過程中發揮關鍵作用。研究發現，自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)發生過程中BAFF表達異常增高，引起自身免疫性B細胞異常增殖，進而促進SLE發展。代表藥物：belimumab (Benlysta)

(9)抗IL-17A治療炎性相關疾病

細胞因子IL-17A主要通過T細胞產生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結合後刺激纖維細胞、膽道上皮細胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最終導致類風濕性關節炎、牛皮癬和多發性硬化等慢性炎性疾病。代表藥物： secukinumab (Cosentyx)、Ixekizumab (Talz)、brodalumab (Siliq)

2.3 其他

(1)炭疽毒素保護抗原(PA)代表藥物： raxibacumab、 Obiltoxaximab (Anthim)

(2)達比加群酯(diabigatran)代表藥物：idarucizumab (Praxbind)

(3)PCSK9代表藥物：alirocumab (Praluent)與evolocumab (Repatha)

(4) IgE代表藥物：Omalizumab (Xolair)

總結

從抗體技術上分析，近年來上市的抗體逐漸從人源化向全人源發展；IgG亞型的選擇多為IgG1型，IgG4型的抗體也逐漸增多；在抗體表達載體的選擇上，大多數抗體選用動物細胞系，CHO細胞依舊是主流。從靶點細分上看，上市的抗體主要集中在抗腫瘤和自身免疫性疾病領域。截至2017年5月，全球共有70個抗體類藥物進入三期臨床階段，還有575個抗體類藥物進入第一階段或第二階段臨床試驗[10]。在研的腫瘤領域和自身免疫領域靶點研究主要集中在CD19/ HER2、CD20/IL17等，此外神經、代謝和心血管領域也有一些熱門在研靶點，如CD3E、APP。

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