「分子計時器」：2017諾貝爾生理學醫學獎

瑞典時間2017年10月2日11時45分，2017年諾貝爾生理學或醫學獎塵埃落定，為2017諾貝爾獎拉開帷幕。美國遺傳學家Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash, Michael W.Young因他們的「晝夜節律的分子機制」獲得該獎。

晝夜節律對於人類來說非常重要。人們每一天都在經歷著白天與黑夜的更替，白天工作，晚上休息，每一天都在有規律地進行。晝夜節律一旦被破壞，比如失眠等等，勢必對正常的生活造成巨大的影響。

從很小很小的單細胞生物，到自然界最複雜的生物人類，大部分的生物都存在著晝夜節律的機制。從很久以前開始人們就想知道，生物所形成的晝夜節律到底是對環境的適應還是體內固有的機制。1729年，法國天文學家（對，天文學家）Jean Jacques d』Ortous de Mairan 將白天張開，晚上閉合的含羞草在黑暗中處理，發現含羞草依然保持著晝夜開閉的節律行為。到了20世紀30年代，Erwing Bünning 研究發現，暴露在非周期光下的親本植株仍然可以產出具有晝夜節律的後代，且具有不同節律的親本的子代具有介於兩親本之間的晝夜節律。這一切表明，晝夜節律很有可能是可遺傳的。對晝夜節律的研究任務落到了遺傳學家的手裡。

1971年，Seymour Benzer 和他的學生 Ronald Konopka取得了突破性的進展。他們對一批果蠅進行誘變處理，碰巧得到了三種不同的突變類型：一種是無節律的果蠅，一種周期稍短（19h），一種周期稍長（28h），他們對這三種突變型進行了分析研究，驚喜地發現突變全部指向一個基因：位於果蠅X染色體上的，後來被命名為period的基因。對於晝夜節律的遺傳學研究有了起點和希望。

接下來就該我們的主人公出場了：Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash組成的實驗室和Michael W.Young的實驗室在競爭中聯手，通過不懈的努力和通力合作，在多年一系列研究中找到了晝夜節律的分子機制。他們發現，period基因產物mRNA和蛋白質PER在細胞中的含量均存在著晝夜節律變化，且mRNA的峰值在傍晚出現，比PER的峰值出現得早一些。據此他們提出，period基因在表達時存在著轉錄-翻譯負反饋環路（TTFL），即PER的含量升高會抑制period基因的表達。但是僅有一個基因的TTFL是不足以支撐晝夜節律的，因此不久後他們發現了第二個基因：timeless. 通過PER特異性抗體標記，他們找到了TIM（timeless基因的產物）和PER的作用機制：TIM和PER能相互結合且這種結合體能夠從細胞質進入細胞核，從而使PER抑制period表達成為可能。（如圖A）因此，在夜晚PER與TIM濃度高的時候，period基因被抑製表達，到了白天PER與TIM的濃度下降，period基因又重新恢復正常表達。這是晝夜節律分子機制的最簡單模型。

由於轉錄的翻譯的速度非常快，為了適應地球24h的晝夜節律，必定還有其他基因共同發生作用。三位遺傳學家繼續潛心研究，先是發現clock基因（CLK）和cycle基因（CYK），他們能對timeless和period的表達產生促進作用，同時受到timeless和period的抑制作用。這兩個基因可以說是控制了晝夜節律的「振幅」。接著發現了doubletime基因（DBT），產生的DBT可以有效加速PER的衰減過程，延緩了PER的累積，進而增加節律的周期。對TIM起類似作用的對光敏感的CRY（cry基因產生）在1999年也被發現。如圖B，這是晝夜節律分子機制的進一步的模型。當然，三位諾獎獲得者的研究成果要比這個更為複雜。

後來，當三位遺傳學家將研究範圍推廣至所有的動物包括人時，發現大部分動物都具有類似的基因和核心為TTFL的分子機制。關於人的節律，研究發現人的晝夜節律由位於下丘腦的視交叉上核（SCN）作為中央調控，但每個器官和組織都有其獨立並相互作用的晝夜節律機制，同時反饋給SCN進行調節和同步化處理，就如同一個大鐘控制著許許多多個獨立的小鍾，為人類的正常生命生活提供計時服務。

然而對於晝夜節律的研究遠遠沒有結束。對於晝夜節律和各種精神疾病的影響，包括抑鬱症，雙相障礙，失眠等，以及其分子機制對於人們日常生活到底有何種影響，還是人們正在努力研究的問題。科學探索和求知的道路永遠沒有盡頭。

參考文獻：

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/advanced-medicineprize2017.pdf

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