不破不立，阿爾茲海默病新葯研發或迎重大變化

在新春佳節期間，一條值得關注的行業新聞可能被拜年信息所淹沒——大年初一，大洋彼岸的美國FDA局長Scott Gottlieb博士發表聲明，宣布FDA將繼續推進神經疾病領域創新療法的開發。而鑒於近年來阿爾茲海默病的新葯研發屢遭失利，在與患者群體和科研人員進行溝通後，阿爾茲海默病的研發標準可能迎來重大變化。

Gottlieb博士指出，近年來，我們在醫學上取得了過去難以想像的突破，免疫療法和基因療法也已成為現實。然而，不同疾病領域的進展卻呈現出不均衡的態勢——在複雜神經疾病領域，由於我們缺乏對生物學機制和疾病原因的深刻認識，至今人類取得的進展有限。

以阿爾茲海默病為例，這種疾病在病發後，可能數年沒有癥狀。而一旦臨床癥狀變得明顯，患者的一些重要身體機能就已經喪失。這不僅讓新葯研發變得困難無比，也給患者及其家庭帶來了深遠的影響。為了滿足這一巨大的醫療需求，並為其他神經疾病的治療帶來轉機，美國FDA正試圖讓新葯監管項目變得與時俱進，更好地體現當下的需求。為此，美國FDA上周一下子公布了五項新指南的草案，分別針對杜氏肌營養不良、肌萎縮側索硬化、阿爾茲海默病、偏頭痛、以及癲癇這五大神經疾病領域。

▲阿爾茲海默病奪取了許多人的寶貴記憶（圖片來源：Pixabay）

通過與患者群體和科研人員進行密切合作，FDA在阿爾茲海默病的相關指南中提到，將支持極早期的疾病干預，以在出現臨床癥狀前控制疾病。該文件也介紹了如何在失智癥狀出現前對該疾病進行研究，如通過認知篩選、圖像測試、或是生物標誌物，來找到潛在的早期阿爾茲海默病患者，讓他們加入到臨床試驗中。

具體來說，FDA建議根據病情，將阿爾茲海默病患者分為數個階段。1期患者出現了和阿爾茲海默病相關的病理變化，但沒有出現任何臨床癥狀；2期患者則在病理變化外，出現了微小且可測的神經生理學異常，但沒有出現功能上的衰退；3期和4期患者則分別出現了中度功能衰退，以及明顯的失智癥狀。

▲新的指南草案中提到，我們可能對極早期阿爾茲海默病的臨床終點進行調整（圖片來源：FDA）

對於不同階段的患者，我們有望看到不同的臨床終點。對於1期患者來說，由於患者尚未出現臨床癥狀，因此我們也無法通過臨床癥狀的改善來鑒定藥物的效果。FDA指出，我們可以通過標誌性的病理學特徵改變，來批准一款阿茲海默病新葯。舉例來說，如果一個生物標誌物能合理地預測臨床益處，我們就可以把這個生物標誌物當作標準，加速批准阿爾茲海默病新葯，以求在早期對疾病進行干預。當然，在新葯獲批後，我們依舊需要後續的研究，去證實它的療效。

美國阿爾茲海默病協會（Alzheimers Association）首席科學官Maria Carrillo博士認為，這對新葯研發公司來說是重要的新指南。「這份聲明清楚地表明，FDA理解關於阿爾茲海默病的科學正在不斷演化」，Carrillo博士說道。她同樣指出，這份指南表明FDA願意採納新的臨床終點，而這是一個重大的改變。

醫藥人都知道，阿爾茲海默病的新葯研發一直困難重重。目前，已經有將近200款新葯遭遇滑鐵盧，也尚無可以延緩疾病進展的新葯獲批上市。就在最近，默沙東終止了一款BACE抑製劑的研發，Biogen對臨床試驗的調整也引起了業界的一系列擔憂。這些事實表明，我們過去對於阿爾茲海默病的認識，也許還有著很大的不足。不破不立。美國FDA出台的這些新指南，有望讓我們跳出固有思維，從一個新的角度挑戰阿爾茲海默病的難題。它當然不是成功的保證，但至少，它為研發人員們開闢了一塊新戰場。

我們期待能在阿茲海默病的研發上看到新的希望。

參考資料：

[1] Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on advancing the development of novel treatments for neurological conditions; part of broader effort on modernizing FDA』s new drug review programs

[2] Early Alzheimer』s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry

[3] FDA opens new path for Alzheimers therapy as failures mount