IL-17細胞因子及其受體家族研究進展

白介素-17（IL-17）主要由T輔助細胞TH17產生。IL-17可以直接或間接誘導多種細胞因子、趨化因子、炎症因子和抗微生物蛋白來識別介導自身免疫和慢性感染的靶基因，最近的研究已經證明，IL-17與腫瘤的發生密切相關。

白介素-17（IL-17）已經發現的成員有6個，分別是：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為IL-25）和IL-17F。隨著研究的深入，IL-17產生細胞除了TH17細胞外，還有很多其它類型的細胞可以產生，比如：巨噬細胞、樹突狀細胞、CD-T細胞、自然殺傷T（NKT）細胞、CD8+ T細胞、調節性T細胞（Tregs）、嗜中性粒細胞、肥大細胞、骨髓源性抑制細胞（MDSCs）和淋巴組織誘導物（LTi）細胞等，在上皮細胞、周細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞中也可產生白介素IL-17。在IL-17家族的6個成員中，IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F與之同源性最高（50%），並且編碼基因定位於染色體的同一區域6p12，其它與IL-17A同源性較差，只有16%-30%，且定位在不同的染色體上。但這些細胞因子在人、鼠種屬間的保守性較高（62-80%）。IL-17家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式發揮功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎症因子，而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能還尚待研究。

白介素IL-17受體（IL-17R）家族由5個成員組成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27個氨基酸的N-末端信號肽、293氨基酸胞外結構域、21個氨基酸的跨膜結構域和525個氨基酸異常長的胞質尾巴構成的單程跨膜蛋白。IL-17受體家族成員之間可以組合成不同的複合物，如IL-17RA與IL-17RC複合體介導細胞對IL-17A與IL-17F的反應，IL-17RA與IL-17RB複合體介導細胞對IL-17E的反應。IL-17RA作為這個家族迄今為止最大的分子，編碼的基因位於染色體22上，是至少4個配體傳遞信號的通用亞基。其他受體的編碼基因位於染色體3上。L-17RA廣泛表達，特別是在造血組織中表達水平高。IL-17RB能結合IL-17B與IL-17E，它主要表達於各種內分泌組織及腎、肝和TH2細胞。IL-17RD負調控FGF介導的Ras-MAPK及PI3K信號通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依賴的ERK激活與FGF依賴的增殖,但鼠的IL-17RD卻能結合TAK1激活MAP2K4-JNK信號通路。IL-17受體家族中被了解最少的成員是IL-17RE，近來研究表明IL-17C可能是它的配體。

白細胞-17（IL-17），屬於促炎細胞因子，參與先天和適應性免疫應答，與多種疾病相關，如傳染病、自身免疫性疾病和癌症。最新的研究成果證明IL-17不僅通過調節腫瘤血管發生和增強腫瘤免疫逃逸而在腫瘤發生中具有致癌作用，而且通過增強自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的激活和通過將嗜中性粒細胞、NK細胞和CD4+和CD8+ T細胞募集到腫瘤組織。

在癌症研究方面，可以說白介素IL-17及其受體是一把「雙刃劍」，既可以致癌也可以抑癌。已有研究數據證明在胃癌、成神經管細胞瘤、卵巢癌、結直腸癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、蕈樣真菌病和Sezary綜合征的腫瘤組織中IL-17高表達，IL-17的表達與惡性腫瘤的侵襲性呈正相關。雖然致癌的機制尚不清楚，但數據說明，IL-17可能通過抑制腫瘤細胞凋亡、損害抗腫瘤反應、促進腫瘤血管生成和促進腫瘤轉移和侵襲而發揮致癌作用。雖然IL-17具有潛在的致癌作用，但是仍然有大量的實驗證據支持IL-17在腫瘤發生和轉移過程中可以起到抑制腫瘤的作用。研究證明，胃腺癌、食管鱗狀細胞癌（ESCC）、卵巢癌、慢性淋巴細胞性白血病和子宮頸腺癌患者體內IL-17表達高的5年生存率顯著高於表達低的患者。當然，具體是機制還不明確，但是可以知道IL-17通過招募T淋巴細胞調節適應性免疫應答、增強NK細胞活性、通過IL-6和IL-12信號傳導促進CTL的產生和激活、促進嗜中性粒細胞浸潤、抑制腫瘤細胞侵襲等來發揮抗腫瘤作用。

白介素IL-17及其受體家族在自身免疫疾病方面的研究進展。在多發性硬化（MS）疾病的研究中，表明用抗IL-17中和抗體處理髓鞘免疫的小鼠，只能減輕病情或者延遲發病時間，而不能完全阻止發病。在風濕性關節炎（RA）研究中，中和IL-17或其受體可消退風濕性關節炎的癥狀，在膠原誘導的關節炎小鼠模型中，IL-17缺陷可保護宿主小鼠免受膠原誘導的關節炎的侵害，而用基因治療手段加入IL-17可加重病情。所以，IL-17在風濕性關節炎中既能導致炎症又能造成骨損壞。IL-17可以誘導軟骨、滑膜細胞、巨噬細胞和骨細胞分泌TNFa、IL-1b與IL-6等促炎症細胞因子。這些促炎症因子導致風濕性關節炎突然發作。IL-17還能刺激多種趨化因子的產生，包括IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL2、CCL20、CCL2與CCL7，這些因子將粒細胞、巨噬細胞與淋巴細胞招募到滑膜從而加重炎症。此外，諾華公司的一項通過人IgG單克隆抗體(AIN457)特異阻斷IL-17從而緩解牛皮癬的治療方案已經進入了II期臨床研究階段。

白介素IL-17及其受體在真菌感染中可能會因感染途徑的不同而起到截然不同的作用-保護或破壞，比如白色念珠菌靜脈注射致病時，IL-17起保護宿主的作用；而注射進腸內導致粘膜感染時，IL-17反而加重炎症。此外，IL-17也在機體防禦寄生蟲的過程中起到重要的保護作用。IL-17也能參與病毒免疫反應，對機體造成有益或有害的影響。在某些病毒感染背景下，IL-17通過促成細胞因子風暴(cytokine storm)起到了事與願違的致病作用。在一個流感病毒感染模型中，IL-17A與IL-17F在感染後兩天即被誘導,IL-17RA-/-小鼠中中性粒細胞趨化因子與炎症因子表達減少，從而表現出比野生型小鼠更高的存活率。在另一個用鼠泰勒氏腦脊髓炎病毒(TMEV)導致脫髓鞘疾病的模型中，IL-17通過上調抗凋亡分子使感染的星型細胞難以凋亡從而強化病毒持續感染。

在白介素IL-17及其受體家族中研究最多的細胞因子是IL-17A。IL-17A結合受體，誘導促炎細胞分泌趨化因子或細胞因子，參與組織重塑，參與急性期反應。IL-17A與其他細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1b和干擾素-g的協同作用，可以增強各種靶細胞的促炎反應。IL-17A對宿主抗菌反應至關重要，如果IL-17A的缺乏，生物體就容易感染真菌或細菌，並加劇硫酸葡聚糖鈉（DSS）誘發的結腸炎中的疾病。此外，在許多人類自身免疫性疾病（如牛皮癬、類風濕性關節炎、發性硬化和炎性腸病）中觀察到IL-17A表達量較高。臨床前動物模型和人類臨床試驗的研究已經證明，抑制IL-17A可以改善疾病活動。最近，FDA批准抗白細胞介素17 A（IL-17A）單克隆抗體治療牛皮癬、關節炎。