一、總述

3D列印技術出現在上世紀90年代中期，實際是利用光固化和紙層疊等技術的快速成型技術，是基於計算機三維數字成像技術和多層次連續列印的一種新興應用技術。近年來，3D列印技術及其相關產業發展得如火如荼，甚至影響到了全球製造業的產業布局和發展。

生物醫療領域3D的列印技術是3D列印技術中獨特的一個分支，是由3D列印技術與醫學、生物材料、計算機技術相結合的新技術。可以針對患者特定的解剖結構、生理功能和治療需求，製造人工植入物、組織器官和醫療器械等生物醫學產品。

伴隨著科技的發展，器官移植成為越來越多臟器衰竭，惡性腫瘤患者生存的希望，但供體不足，一直困擾著患者和醫生。有關統計數據顯示，我國每年150萬器官衰竭患者中，僅有一萬餘人能得到器官移植，更多的人只能在等待配體的過程中病情惡化甚至離世。如果3D列印能夠解決這項難題，無疑將成為最受市場關注的焦點。近些年，隨著3D列印技術的出現，器官移植所面臨的難題有可能被解決的。

研究表明，3D列印人造器官可以以自身的成體幹細胞經體外誘導分化而來的活細胞為原料，在體外或體內直接列印活體器官或組織，因而將失去功能的器官或組織替換，某些程度上這就解決了移植供體不足問題。所以，3D列印人造器官已在器官移植領域獲得了一定的成果，在骨骼、人造血管、皮膚、血管夾板、心臟組織和軟骨質結構等方面應用而生。

二、生物3D列印技術在醫療領域的應用

生物3D列印技術所具有的快速性、準確性及擅長製作複雜形狀實體的特性使它在醫學領域有著廣泛的應用前景。目前，生物3D列印技術在醫學領域有三種主要的應用形式：

1、基於生物3D列印的人工組織器官製造

人工組織器官的3D列印包括對組織器官解剖結構的重建和優化設計、細胞3D列印技術、列印組織器官的培養和功能誘導。其中是細胞3D列印技術是目前研究的核心。建立在離散製造和組織工程理論上的細胞3D列印，是在組織器官解剖學數字模型驅動下，定位裝配活細胞單元，製造組織或器官前體的新技術。細胞3D列印是目前快速製造領域研究的最前沿之一，是目前製造人工器官最被看好的技術，已經在生命科學基礎研究、臨床醫學和藥物開發領域顯示巨大的應用價值。

2、基於生物3D列印技術的藥物開發

在藥物研發領域，高通量藥物篩選技術（HTS）由於脫離體內的真實系統環境，成功率很低，業界迫切需要建立更模擬機體的3D組織模型來實現高內涵篩選（HCS）。細胞3D列印技術為解決這一問題提供了新的理論和技術。

有研究團隊利用細胞3D列印技術，將脂肪幹細胞、內皮和胰島細胞在3D空間內精確組合，形成模擬體內代謝調控結構的模型，顯示能高度模擬能量代謝調控和進行高內涵藥物篩選。這一研究顯示和證明了細胞3D列印技術在機制研究和藥物開發領域巨大的應用價值，特別是和其他技術結合則其作用將進一步放大，如果構建具有功能性組織結構和體內更相似的3D系統，那麼將進一步推動藥物篩選技術的發展。

3、基於生物3D列印的個性化醫療製造

生物3D列印技術同時也可應用於製造個性化的醫療器械製造領域，根據患者實際情況定製個性化的醫療器械，以滿足診斷和治療的需求。病人的體型和疾病情況各不相同，目前標準形制的支架、手術導板、假體、鋼板等植入或非植入性醫療器械只能契合標準型患者臨床需求，其餘患者則達不到最佳治療效果。所以對患者需求的組織修復體及手術器械等進行個性化設計和加工就顯得非常重要。

傳統的製造方式很難保證低成本獲取與病人完全相符的生物醫學用品。醫學信息技術和生物三維列印技術結合可以圍繞患者，短時間、低成本定製個性化醫療器械，達到最佳治療效果。生物3D列印技術在個性化手術器械、基於器官模型的術前模擬、術中種植與切割導板等中可以廣泛的應用，也能夠製作各類對形狀和功能有個性化需求的植入物，從而實現了診斷手術治療流程的數字化、個性化、網路化，這是對傳統生物醫用零件產品產業鏈的根本性改變。

三、目前3D列印器官技術的類型及利弊

3D列印人造器官印表機分為噴墨人造器官列印(Inkjet bioprinting)、微擠壓成型人造器官列印(Microextrusionbioprinting)和激光輔助人造器官列印(Laser—assisted bioprinting)三類。

這三類印表機在列印再生組織和器官上各有利弊。

1、噴墨人造器官列印

　　由2D印表機改造而來的噴墨式人造器官列印，列印原料由生物材料代替油墨，以電控升降平台控制噴頭升降，從而打出立體三維結構的構造。依靠熱或聲波使得液滴滴落而成型是噴墨式印表機的原理。

熱噴墨印表機列印依靠電加熱列印頭，生成壓力脈衝而使液滴離開噴嘴。這種列印方式具有列印速度快、成本低、應用廣泛等優點。但是也具有缺點即在列印過程中會使得細胞和生物材料承受熱和機械應力，並且其噴頭易被堵塞、液滴方向性不明顯、液滴大小不均勻等等，這些缺點影響了在生物列印方面的應用。

用聲輻射力量與超聲波場把液滴從氣液界面噴射出的聲控噴墨印表機，控制液滴的大小與滴出速率是通過控制超聲參數來實現的。具有避免了熱與壓力對生物材料的影響，同時可控制液滴的大小、並避免了噴口堵塞的優點。然而，該技術對所列印的材料黏度要求10厘泊以下的限制。

2、微擠壓成型人造器官列印

　　微擠壓成型人造器官列印具有將熱熔性材料通過加熱器熔化，通過送絲機構將抽成絲狀的材料送進熱熔噴頭，在噴頭內被加熱融化，噴頭沿零件截面輪廓和填充軌跡運動，並將半流動狀態的材料按CAD分層數據控制的路徑，擠出並沉積在指定的位置凝固成形，並與周圍的材料粘結，層層堆積成型的工作原理。

　　微擠壓成型人造器官印刷機列印的準確性更高並且擁有更加出色的解析度、速度，其空間的可控性以及在可列印的材料上亦具有更多的靈活性，但與噴墨印表機相比較價格較貴。該印表機具有列印出的組織中細胞存活率低的缺點，這一缺點在一定程度上限制了其在再生醫學組織構建上的應用。

3、激光輔助人造器官列印

　　在玻璃板吸收層上用激光聚焦脈衝產生一個高壓液泡，將帶有細胞的材料推到在接收基體上是激光輔助人造器官印表機(LAB)的工作原理。

　　LAB具有噴頭為開放式，故其不存在噴頭堵塞的問題，同時其對細胞的傷害小，細胞的存活率可達95%以上的優點。但是其很難列印出各類型細胞混合材料，而且價格相比更貴，這亦一定程度上限制了其實際的臨床應用。

三、醫療領域3D列印的應用實例

1、人造器官

3D列印器官組織想必是3D列印在醫療、生物領域的終極應用了，或許未來器官移植將變得不再這麼艱難，更多人的生命可以得到挽救，而列印出一個活人也成為人們正在幻想的目標。目前科學界和企業界對於生物3D列印主要集中在鼻子、耳朵、血管、腎臟、心臟、皮膚、眼角膜、半月板等。

據調查，美國排隊等候器官移植的病人中，有80% 的病人等待的器官是腎臟。目前通過生物列印方法製造的腎臟仍然無法發揮腎臟的功能，但一旦它們開始發功能，醫生們有望使用病人自己的細胞培育出能與身體其他部位完美匹配的器官。

2、骨骼替換

對於需要切除骨骼的患者來講，這無疑是一個天大的好消息，如今通過3D印表機可以列印用於替換人體骨骼的鈦合金「骨骼」。目前已研發了幾十種3D印表機列印出來的鈦合金人體「骨骼」，其中頸椎椎間融合器、頸椎人工椎體及人工髖關節3個產品已進入臨床觀察階段。

與傳統的金屬骨骼相比，3D列印『骨骼』不但尺寸非常精確，而且帶有可供骨頭長入的孔隙（列印出網狀結構），相鄰骨頭在生長的過程中會進入孔隙，使真骨與假骨之間牢固地結成一體，使患者的恢復期縮短。這項技術同樣要用到上面講的CT掃描，三維重建技術，再使用金屬3D印表機列印出鈦合金骨骼。

3、皮膚修復

有研究者研究將不同細胞外基質應用於皮膚3D列印技術中，這樣可以最大限度將皮膚的活性及其他天然屬性提高，使得移植後受損皮膚的修復及列印皮膚與正常皮膚有效地融合。在這方面，Baca等證實該納米生物材料可保持細胞的水分、滲透壓、pH值等理化特性，並有效促進和維持細胞的生長，採用多孔納米生物材料模擬細胞外基質。

將人皮膚成纖維細胞和角朊細胞直接沉積在支架上，取得了良好的皮膚組織再生效果，採用靜電紡絲技術製成多層膠原支架。Hahn等將人真皮成纖維細胞加在凝膠內，將其列印在透明載體上，這樣細胞只能黏附在暴露的或不被修飾的凝膠表面，繼而實現讓細胞在必要的區域生長，用光刻技術修飾融化凝膠模型的表面形狀。藉此更好地控制列印出的皮膚組織塊形態和結構，保證列印的皮膚組織與傷口皮膚缺損完全吻合，為臨床中的個體化治療奠定基礎，並實現3D列印皮膚向轉化醫學的順利過渡。

4、牙科應用

3D列印在牙科領域的應用一直是人們關注的熱點，目前分為幾個部分：3D列印金屬牙齒、隱形牙套、金屬種植體、導板等。3D列印技術在牙科中的應用一般也都需要結合掃描技術，例如口腔掃描儀、普通掃描儀甚至CT設備等。

對於需要安裝假牙的客戶，首先需要對口腔進行掃描，根據掃描的數據結果設計需要列印的牙齒，然後使用金屬3D印表機列印牙齒，再在金屬假牙上烤瓷和染色，就可以進行最後一步安裝了。

5、人造血管

當今，由於心腦血管疾病的不斷增多，臨床上對血管移植物的需求更加明顯。如今，方便快速地製造出可供移植的血管和血管修復材料是利用3D人造器官技術實現的。新加坡南洋理工大學的Leong等試圖研究適合於SLS技術的聚合物及其成形結構的特性，提出了製造條件、製造精度、材料生物相容性和可重複性是3D列印技術的關鍵要素，利用選擇性激光燒結製造血管支架結構。Lee等製備了內徑 1mm的3D列印水凝膠管道模型，成功誘導周圍毛細血管形成了微血管床。

又如，美國賓夕法尼亞大學Miller 等首先將碳水化合物玻璃列印成網格狀模板，用澆注法複合載細胞水凝膠形成管道狀血液通路。德國的Gunter Tovar博士製作出毛細血管，具有良好的彈性與人體相容性，不但可以用於替換壞死的血管還能與人造器官結合，還可能使構造的組織與器官實現再生血管，利用3D列印雙光子聚合和生物功能化修飾。

四、3D列印人造器官技術在國內外的發展

3D列印人造器官技術，目前在國外快速的發展，使得製造、生物科學等方面的科研人員重視。韓國浦項科技大學的 Lee等，2009年使用微型SLA 技術在生物製造領域生產組織支架。英國諾丁漢大學教授Sawkins等製造出機械性強度的結構用於骨修複利用細胞和蛋白兼容3D 列印人造器官技術。哈佛大學工程與應用學院教授Kolesky等，構造出異構細胞結構的血管基於生物3D列印技術。

美國大力推動3D列印人造器官技術的研發，如：三維乳房癌組織測試系統的研究、細胞列印應用於創面修復的研究、基於細胞組裝的集成微肝臟模擬壯志的研究等。麻省理工學院(MIT)、美國德雷賽爾大學(Drexel)等研究機構在細胞3D列印、器官列印等領域專項研究。部分醫療研究機構及公司利用3D列印人造器官技術列印出動脈、心肌組織、肺臟、腎臟等人體器官。Lee科研組製備了3D列印水凝膠管道模型，內徑為1 mm，形成了微血管床成功誘導周圍毛細血管。Koch等，研究證實了3D列印技術用於皮膚組織再生的可行性，將負載成纖維細胞與角化細胞的膠原為原料。

3D列印人造器官技術在國內迅速的發展，與國際水平相比上下。來自杭州電子科技大學的徐銘恩團隊自主研發了一台生物材料3d印表機，較小比例的人類耳朵軟骨組織、肝單元等現已在這台印表機上成功列印出。該研究成果被國際最具有影響力的期刊Biomaterials評為2012年在3D列印人造器官領域的最高水平。

Hsieh等為中國台北國立台灣大學分子科學與工程學院的，在中樞神經系統修復的應用是利用溫敏生物材料載神經幹細胞結合3D列印人造器官技術。清華大學徐弢等列印了動物心臟，是利用心肌細胞和生物材料模擬。發現列印出的細胞能夠有節奏地跳動，提示列印出的器官可以具有一定的功能，還將羊水中提取的幹細胞進行3D列印，並加入骨系分化因子，獲得了活性的骨組織。

除此之外，千人計劃國家特聘專康裕建團隊利用Rollovesseller3D列印平台，將含有種子細胞、生長因子和營養成分等組成的「生物墨汁」，其他材料結合層層列印出產品，列印經培育處理後，形成組織結構並具有生理功能。同時，發明生物列印的核心技術生物的專利，即一種新型的精準的具有仿生功能的幹細胞培養體系。國內3D列印人造器官技術快速的發展，已在細胞、器官、醫療植入體等不同領域應用而生。

五、總結

3D列印人造器官技術是新一輪的發展機會，我國政府不斷加大器官移植新技術投入。目前，我國3D列印人造器官技術研究邁入國際先進水平，具有很好的前景。如今，3D列印人造器官技術，機會與面臨問題並存，如：單細胞、多種細胞、細胞團簇的受控三維空間輸送、精準定位、排列與組裝，以及生物製造過程中對細胞的損傷及生物功能的影響等。

細胞與生物材料的特殊性，材料學、製造學、生物學等多交叉學科的合作及多噴頭生物3D列印設備的應用，是由於人體複雜的器官結構及功能的多樣性，這將成為研究者未來研究的主題，同時是實現複雜器官製造的核心所在。

在近幾年隨著研究的不斷加深、各學科的整合與突破、諸多科學問題的逐一突破，3D列印人造器官將會成為一種廣泛使用的醫療技術。器官移植將逐步脫離單純的器官捐獻，縮短器官移植等待時間，拯救更多需要器官移植的患者。

推薦閱讀：