生物葯中的「王牌」：抗體類藥物投資還有這些熱點

文丨瑪麗蓮西米露

8月31日，西南證券發布了《立足全球、展望國內的生物藥行業投資指南》，深入淺出的介紹和分析了生物藥行業特點和市場概況，對其中「王牌」細分行業——抗體葯以及目前發展最快、最適合國內市場的細分領域——生物me-too葯、生物類似葯、CAR-T細胞療法等做了詳盡描述和分析。現整理形成上中下三篇報道，此篇為中篇。（上篇請戳：霸榜全球銷售前十，年增長近30%：未來十年最具投資價值的醫藥細分市場已經出現）

生物葯的「王牌」——崛起中的抗體類藥物

抗體類藥物靶向性強、療效好、副作用小，是未來最重要的細分市場。近年來抗體類藥物獲批數量顯著增加、市場佔有率節節攀升，表明抗體葯的時代已經到來。

從審批角度看：1986-2016年的30年間，共有145個治療性生物大分子葯獲FDA批准上市，其中抗體葯最多，共71種，佔比49%，數量上佔有絕對優勢。特別是在2014-2016年的3年間有24種單抗獲批上市，佔全部獲批生物葯的77%，甚至2016年所有獲批上市的生物大分子葯均是抗體葯。

從市場規模看：單抗藥物的銷售額從1997的3.1億美元增長到2015年的916億美元，2011-2015年的5年間仍保持著平均11.5%的年複合增長率，增長勢頭仍然很猛。2016年全球銷量前10的藥物中有6種為抗體類藥物，充分展現了市場對抗體類藥物的認可。

從市場格局看：抗體類藥物的市場集中度很高，羅氏和強生是抗體葯公司當之無愧的龍頭，兩者合計擁有全世界31%的抗體葯。市場份額排名前四的羅氏、艾伯維、強生、安進合計佔有了60.5%的市場份額。羅氏、艾伯維、強生、安進、百時美施貴寶、輝瑞、諾華和默克八大巨頭佔據抗體類藥物市場近76%的份額。隨著梯瓦和葛蘭素史克在哮喘領域、禮來和默沙東在抗菌抗體領域的新抗體藥物獲批，抗體類藥物市場將更加多樣化，市場規模將進一步擴容，同時競爭或將更加激烈。

單克隆抗體

抗體葯家族成員多，主要為單克隆抗體，其他還包括抗體偶聯藥物(ADC)、雙特異性抗體、Fc融合蛋白、抗體片段、多克隆抗體等。

單克隆抗體(以下簡稱單抗)藥物是抗體類藥物中最重要的一類。按照人源化程度的不同，單抗藥物可以分為鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗和全人源單抗：

鼠源單抗：為早期的單抗藥物，由於其為異源蛋白，因此在人體中具有免疫原性，易引發人體的抗鼠單抗免疫反應。綜合來看，因鼠源單抗副作用大、半衰期短且藥效較差，迄今為止，FDA僅僅批准過3個鼠源單抗。

嵌合單抗：為了提高抗體的人源化程度，人們開發了嵌合抗體技術生產嵌合抗體。嵌合抗體是指用人抗體的恆定區取代小鼠的恆定區，保留鼠抗體的可變區序列，形成人鼠嵌合的抗體。嵌合抗體相比鼠單抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加長，但是由於嵌合抗體仍保留了30%左右的鼠源序列，還是會引起一定程度的免疫反應。

人源化單抗：為了進一步降低抗體的鼠源性，人們又開發了重構抗體技術生產重構人源化抗體。重構抗體就是互補決定區(CDR)移植技術，即將鼠抗體的CDR移植到人抗體的骨架區，這樣製備得到的抗體人源化程度可達90%以上，稱為人源化抗體。

全人源化單抗：全人源化單抗是100%人源性抗體，它是用於人類疾病治療的理想抗體，目前它主要通過噬菌體展示技術和轉基因小鼠技術製備。

單抗熱門靶點——PD-1/PD-L1、CTAL-4

目前，在已經批准上市的抗體藥物中僅有27個靶點。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20和PD-1/PD-L1等5個熱門靶點合計佔據了72%的市場份額，堪稱靶點五大金剛。近年來，免疫檢測點阻斷劑成為免疫療法中最前沿的技術之一，因此以PD-1/PD-L1和CTAL-4為靶點的免疫檢查點也備受關注。

PD-1/PD-L1

PD-1(programmed death1)，即程序性死亡受體，是CD28超家族中的成員，CTLA4和ICOS同為該家族成員。PD-1是表達在細胞表面的一種重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意義。

PD-1有兩個配體，PD-L1和PD-L2，PD-L1比PD-L2表達更為廣泛，主要在造血和非造血細胞中，由促炎症細胞因子誘導表達在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結合會降低TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制會加速和加強自身免疫。

2014年7月，百時美施貴寶公司的PD-1單抗藥物Opdivo在日本獲批上市銷售，用於治療晚期黑色素瘤，這是全球第一個抗PD-1的上市藥物，該藥物於同年12月在美國獲批上市。

目前Opdivo已獲批用於黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR轉移性結腸癌患者的治療。

2015-2016年Opdivo的銷售額分別為9.82億美元、37.74億美元，增長率為284.3%。2017年一季度銷售數據顯示，Opdivo同比增長60.1%，預計Opdivo今年銷售額將會逼近50億美金。

CTLA-4

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，表達於活化的CD4+和CD8+T細胞的跨膜受體，是一種白細胞分化抗原，與T細胞表面的協同刺激分子受體(CD28)具有同源性，結合相同配體B7-1/B7-2。CTLA-4能平衡CD28介導的信號，防止淋巴細胞過渡激活。

第一個被批准的檢驗點抑製劑是百時美施貴寶的CTLA-4單抗Yervoy(伊匹單抗)，2011年獲批治療轉移/不可切除黑色素瘤，2015年10月擴大適應症用於治療黑色素瘤，與Opdivo聯合用藥可以顯著提高客觀緩解率，延長無進展生存期。該葯2017年一季度銷售額約為3.3億美元。

高技術壁壘，成本與質量控制核心

生物葯研發生產主要包括藥物發現、臨床前研究、臨床試驗和商業化生產等階段。整個流程下來平均需要消耗9.5-15年的時間，其時間成本、人力物力的投入都是巨大的。

壁壘1：發現與製備

轉基因小鼠平台Vs噬菌體展示技術

以最為火熱的抗體葯為例，目前人源抗體的製備主要包括兩項技術：轉基因小鼠技術和噬菌體展示技術。

轉基因小鼠平台

隨著單克隆抗體雜交瘤技術的建立，人們在鼠源抗體的基礎上逐漸開發出了更具人源親和性的全人源抗體，轉基因小鼠就是生產全人源抗體的一個重要平台。截至2015年12月底，FDA已批准上市12種通過轉基因小鼠平台技術開發的全人源單抗。

轉基因小鼠在人源抗體藥物的研發上具有自身優勢，轉入小鼠的人免疫球蛋白基因在小鼠的免疫系統中可進行天然抗體的選擇機制和成熟機制，使得產生的抗體具備成為藥物的天然優勢，但是其研發投入大、周期長，也帶來一定的局限性。

噬菌體展示技術

噬菌體展示技術是製備人源抗體、小分子抗體和其它各類抗體的另一重要平台。該技術是應用最廣泛的體外抗體篩選技術，具有快捷、準確、不受氨基酸位點限制、庫容量大等特點，能夠模擬天然表位的結構和功能，免疫源性好，生產成本相對低廉，但是該技術仍存在一定的不足之處，容易受到密碼子表達偏好性、轉化效率、陽性克隆等影響。

壁壘2：生物葯的表達基礎——細胞株的構建

目前，體外重組蛋白的生產主要包括兩大系統：原核細胞蛋白表達和真核細胞蛋白表達。不同的表達系統所生產的蛋白在活性和應用方法方面均有所不同。

原核表達系統主要包括大腸桿菌表達系統、乳酸球菌表達系統、芽孢桿菌表達系統這三類。真核細胞表達系統主要包括酵母表達系統、昆蟲細胞表達系統、哺乳動物細胞表達系統這三類。目前，哺乳動物細胞表達已成為生物葯生產特別是抗體葯生產最重要的技術。

壁壘3：生物葯的生產

生物製品生產工藝的開發過程一般需要經歷工程細胞庫的構建、搖瓶工藝開發、小試工藝開發、中試放大、生產純化和製劑等步驟。細胞庫通常是三級管理，即原始細胞庫(PCB)、主細胞庫(MCB)和工作細胞庫，其中MCB和WCB需要檢定合格後並分別於GMP環境下存放。

另外，根據生物製劑的屬性特點不同，會採用不同的哺乳動物細胞進行生產，其中BHK21、CHO細胞等傳代細胞系已證明具有致瘤性，可不必做致瘤性檢測；而Vero細胞因其在一定代次內無致瘤性，則必須做致瘤性檢測。

生物葯的生產工藝主要包括流加式培養和連續式培養

1、流加式培養(fed-batch，又稱為「補料分批培養」)

流加培養是當前重組蛋白生產的主流培養模式。流加式操作主要是根據細胞對營養物質的不斷消耗和需求，連續或半連續的流加濃縮營養物，使細胞持續高密度的生長，提高單位反應器體積內目的蛋白產量，從而達到高效生產的目的。流加培養工藝的關鍵技術主要包括細胞代謝的調控、培養基的優化設計、流加策略的選擇及優化。

目前國際上主流抗體藥物的生產工藝為流加培養，建造規模已達萬升級。流加培養工藝操作相對簡便，可重複性強，較連續灌注模式減少了較多的操作環節，降低了污染的機會，有利於產品批次間的穩定性和過程成本的控制。但流加培養模式最大的缺點是產能受限於發酵罐的尺寸，為了提高產能只有建造更大的發酵罐。

2、連續式/灌注式細胞培養

灌流式培養是把細胞和培養基一起加入反應器後，在細胞增長和產物形成過程中，不斷地將部分培養基取出，同時又連續不斷地灌注新的培養基。在灌注培養中，細胞保留在反應器系統中，收穫培養液的同時不斷地加入新鮮的培養基。

灌注培養的主要優點是使用更小的設備表達更多產物和有效改善產品質量，同時補料營養成分連續加入，有害代謝產物得以及時去除，細胞在生長過程中能夠長時間維持高密度培養和存活率，表達產物具備高度一致性。

當反應體系內表達的是易降解或者半衰期很短的產品時，灌注的優勢尤為明顯。培養環境的優化、體系的精確穩定控制、細胞培養基的開發以及微膜過濾細胞截留設備的發展也進一步推動了連續灌注工藝的發展。缺點是產物稀釋與收穫液體積大。