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讀文獻丨Nature Communications:生化機制對異源表達基因的功能兼容性具有決定性作用

04-07

Andreas Porse, Thea S. Schou, Christian Munck, Mostafa M. H. Ellabaan, Morten O. A. Sommer. Biochemical mechanisms determine the functional compatibility of heterologous genes. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-02944-3

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闡明何種因素影響水平轉移基因功能的兼容性對於了解細菌的進化，包括抗生素耐藥性的出現和傳播以及生物系統的工程化改造均非常重要。無論是實驗室實驗還是計算機數據分析結果都顯示序列組成是異源基因成功整合到新宿主的重要影響因素。近期發表在Nature Communications的一項工作中抽取了200個不同的基因，這些基因代表了超過80％的已知抗生素抗性基因，用以探索影響遺傳兼容性的因素。與以前的工作相反，研究結果發現GC含量，密碼子偏好性和mRNA摺疊能對處於中等表達水平的異源基因與新宿主的兼容性的影響是次要的。相反，研究結果表明系統發育起源（親緣關係）以及抗性機制對宿主生理學的依賴性是控制抗生素抗性基因功能和適應性的主要因素。這些發現強調了基因產物的生物化學機制對異源基因兼容性的重要性。

作者：鄧婷月 孟凡康

編輯：鄧婷月 孟凡康 張益豪

原核生物一個顯著特徵就是它們能夠通過基因水平轉移（Horizontal Gene Transfer）進行遺傳物質之間的交流。這種開源的進化方式使得細菌能夠快速的獲取新型的遺傳物質，從而連續的改變和塑造自身的基因組。細菌之間的基因轉移主要通過可轉移的遺傳元件實現，如質粒，噬菌體或直接DNA攝取（轉化）。雖然科學界普遍認為這種轉移事件在自然界中經常發生，但是異源基因如何成功在新宿主中發揮功能並且穩定存在我們卻知之甚少。

通常來說，在合成生物學領域設計的人工系統中，外源基因有可能在新宿主中無法正常發揮功能或產生很高的資源消耗，從而導致遺傳元件無法與新宿主兼容。但是在自然界中比如抗生素抗性基因卻廣泛存在於可移動的遺傳元件上，可以在細菌中廣泛傳播並且穩定發揮抗性作用。我們對自然轉移的基因元件如何兼容不同系統的理解不足也限制了當前合成生物學試圖通過工程化手段在生物系統中引入新型功能的發展。

同時鑒於抗生素的發現停滯不前，多重耐葯細菌的日益流行構成了對公共衛生的嚴重威脅，這促使人們希望更深入地理解抗生素抗性基因傳播和長期維持的機制。近期來自丹麥技術大學的諾和諾德基金會生物可持續發展中心的一項研究探索了何種因素影響著抗生素抗性基因在不同宿主中的兼容性。這項研究將為抗生素基因的風險分級提供重要的參考價值，並且能夠幫助我們預測抗生素抗性基因在面對現有或者未來開發的抗生素時將如何進行演化。

圖1. 在Nature Communications上發表的一項新研究將有助於預測抗生素耐藥性的演變，從而指導未來的藥物開發。圖片來源：Christian Als /諾和諾德基金會生物可持續中心（Christian Als/ The Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability）

「在生物技術領域，我們通常希望從一個生物體中獲取基因並在另一個生物體中表達它們，讓新的宿主擁有新的功能，有時候不同宿主之間的差異是非常大的。我們的數據可能會有助於生物工程師預測不同基因在新宿主中的影響和變化。這將有助於設計更加理性的細胞工廠用以生產重要的生物化學物質。」 文章的第一作者Andreas Porse說。

在這項研究中，研究人員採用了自下而上的合成方法，對200個不同的抗生素抗性基因進行系統的分析。

圖2. 對200個抗生素抗性相關基因的的匯總與分類。

與以前的工作結果相反，研究結果發現GC含量，密碼子偏好性和mRNA摺疊能對處於中等表達水平的異源基因與新宿主的兼容性的影響是次要的。

圖3. 抗性基因在異源宿主內的穩定表達對抗性基因的序列沒有依賴性或者依賴性很小。

同時研究結果表明系統發育起源（親緣關係）以及抗性機制對宿主生理學的依賴性是控制抗生素抗性基因功能和適應性的主要因素。這些發現強調了生物化學機制對異源基因兼容性的重要性，研究人員提出生理限制是抗生素抗性進化方向的關鍵影響因素。

圖4. 16S RNA的平均間距與抗性基因導致的生長抑制之間的相互關係

「當開發新型抗生素藥物時，這種信息非常有用，因為某些抗性機制很容易在病原菌寄主間傳播，醫藥公司希望避免被這些耐葯機制靶向的藥物。例如，實驗結果表明與導致四環素耐葯的基因相比導致青黴素耐葯的基因可能更容易融入新宿主中。」 Andreas Porse說，「我們認為在本項目中獲得的抗生素基因的詳細表型信息將對抗生素抗性基因的風險分級提供重要的參考價值，並且能夠幫助我們預測抗生素抗性基因在面對現有或者未來抗生素時將如何演化。將我們的發現和更多的因素如藥物用量等結合起來可能會構建一個更加精準的模型來引導我們如何使用抗生素藥物，同時幫助我們研發不利於抗性產生的抗生素藥物。最後，當異源基因需要整合進新型的生物系統時，這項研究中的相關概念也可以在一定程度上指導代謝工程或者合成生物學的相關設計。」

參考資料：

1.dtu.dk/

2.Andreas Porse, Thea S. Schou, Christian Munck, Mostafa M. H. Ellabaan, Morten O. A. Sommer. Biochemical mechanisms determine the functional compatibility of heterologous genes. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-02944-3

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