20年的海馬體研究將成「空中樓閣」？《Nature》發布中美聯合研究：成人以後，大腦竟不再生成神經元

在無數個趕稿的夜晚之後，小編總是忍不住高喊一聲：這一夜又損失了我多少腦細胞！相信很多讀者對此都無比熟悉，尬笑之後不禁感嘆，人在社會飄，怎能不熬夜。

熬夜、壓力的確會讓神經細胞死亡，更「可怕」的是，成年後人類某些神經細胞不再生成，真正是死一個少一個，耗盡無補，請各位且用且珍惜。

近 20 年來，神經科學界普遍認為，人或其他哺乳動物在生長過程中，大腦中會有很多新細胞生成進行補充，成年人的海馬體區域每天約有數百個神經發生（neurogenesis），即細胞生成。這一觀點在學術圈內被廣泛接納，並被運用到記憶、情緒紊亂等相關疾病的治療上。

圖 | Arturo Alvarez-Buylla（中） 、楊振綱、Jose Manuel Garcia-Verdugo

而今，來自加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）的 Arturo Alvarez-Buylla 實驗團隊聯合復旦大學科學研究院楊振綱和瓦倫西亞大學的 Jose Manuel Garcia-Verdugo 團隊，共同發現，隨著人類成長，海馬區神經發生急劇減少，成年後不再有新的神經細胞生成，該研究發表在 3 月 7 日的 Nature 雜誌上。

該項研究不僅是對部分神經學建立的基礎理論提出挑戰，對成年後神經可塑性的否定，更可能是對目前一些神經性疾病治療手段的一種顛覆。無論之後是否被證偽，這都將在神經生物學領域颳起一陣大風。

錯綜複雜，不斷被證偽的研究進程

海馬體（Hippocampus），是人類及脊椎動物大腦的重要組成部分。位於大腦皮質下方，成對對稱出現，擁有海馬角及齒狀回等構造。具有短期記憶、長期記憶及空間定位的功能，一般認為細胞狀態與情緒、壓力及運動相關，在阿茲海默病中，海馬體是首先受到損傷的區域。

圖 | 海馬體

20 世紀初期，俄國學者 Vladimir Bekhterev 首次提出海馬體與記憶相關，而直到數十年後，才被證實。1928 年，現代神經科學之父 Santiago Ramón y Cajal 發表聲明稱，成年人的大腦永遠不會製造新的神經元。「一旦發育過程結束，生長和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。對於成年人來說，神經路徑是固定的，有盡頭的，並且不可改變的。一切都會消亡，不可能重生。」

而這，也成為接下來幾十年間神經生物學界的主流思想—即神經發生只存在於胚胎和嬰兒的大腦中，成年後便會中止。但隨著時間推移，到了 80 年代，這種觀點開始動搖。有研究人員表示，神經發生的確會在各種成年動物的大腦中出現，隨後成年人腦中也發現了新神經細胞形成的跡象。

圖 | Fred Gage

1998 年，來自索爾克研究所的 Fred Gage 和他的同事研究了五名注射了 BrdU（一種 DNA 標記物）的癌症患者的大腦，並在受試者的海馬體中發現了這種物質的痕迹，這一跡象表明那裡的細胞正在分裂，併產生了新的神經細胞，這成為成年海馬細胞新生的第一份證據。

而最令人記憶猶新，卻又無心的證據來自於冷戰。20 世紀 50、60 年代的核彈試驗向大氣中釋放了大量的放射性元素碳-14，它們被植物吸收，又被人或動物吃掉，進入了食物鏈。來自卡羅林斯卡學院的 Jonas Frisén 運用放射性碳定年法對當時的樣本進行研究，確定活體組織的年齡，2013 年，他得出結論：成年海馬體確實會製造新的神經元，而數字更是可觀—每天生成約 700 個。

科學的道路從來都不是坦途，生命科學更是這樣，總是在不斷的推翻和證偽中曲折前行。當越來越多的學者傾向於認同海馬區廣泛存在成年之後的神經發生時，Alvarez-Buylla 又來為這 20 來年的主流思想送上重重一錘。

時隔 20 年的「證偽」

這一錘，未必是實錘，也許最終也將被後來者證偽，但必定是激起千層浪的一錘。鑒於海馬區已被認定的記憶功能，一些正在試圖通過再生神經細胞來修復大腦損傷，治癒記憶紊亂相關疾病的療法，很可能一開始方向就錯了。

而 Alvarez-Buylla 也曾對成年人大腦的細胞發生深信不疑，如今，他選擇站在研究結論這邊。

在最新的研究中，Alvarez-Buylla 選取了來自不同年齡段的 59 個人類大腦組織樣本（分別來自屍檢樣本和癲癇手術切除的腦組織樣本），其中成年人的年齡範圍為 18-77 歲，隨後對樣品進行細胞特異性蛋白的抗體熒游標記，並通過電子顯微鏡確認細胞形態進行驗證。

圖 | 不同年齡海馬區新生細胞（綠色）的數量（左：新生，中：13 歲，右：35 歲）

結果顯示，海馬區齒狀回的新細胞發生在出生一年內急劇減少（剛出生時 1618±780 個，1 歲時，292.9±142.8 個），在 7 歲或 13 歲時，只有零星的新生細胞偶爾可見（7 歲時 12.4±5.3 個，13 歲時 2.4±0.74 個），而在成年人樣品（18-77 歲）中，齒狀回並沒有細胞發生被檢測到。

研究者同樣在恆河猴中進行了相同的實驗，研究發現在剛出生時，恆河猴齒狀回顆粒細胞層有大量細胞發生，但隨著成長，新生細胞數量同樣大量減少，表現為與人類相同的趨勢。

基於以上研究，最終該團隊得出結論：在出生的第一年，靈長類動物的大腦海馬區細胞發生急劇減少，成年人類大腦齒狀回幾乎沒有新的細胞生成。

註定充滿爭議

但看起來 Alvarez-Buylla 似乎對他們自己的研究也並非確信無疑，從謹慎的題目中便可見一斑，「Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults」，即「人類海馬區的神經發生在兒童時期急劇減少，成年人時期到無法檢測的水平」，而「無法檢測」正是同行詬病該研究的一個點。

「無法檢測」即存在本來就沒有或是沒有檢測到這兩種情況，基於技術手段、樣品保存的問題，很可能所謂的結果並不是真正的結果。

「他們並不是真正地在檢測成年人的神經發生，」Fred Gage 說到，「他們是在研究死後大腦中的蛋白質，即年輕神經元和細胞分裂的痕迹」，而這更是出了名的困難，「因為那些相同的蛋白質可能會在死後降解。」

圖 | 海馬區的神經細胞（紅色）

研究者之一的 Mercedes Paredes 對此表示了不同看法，她反駁說，她分析了用固定劑（防止其腐爛）灌注的兩個大腦樣本。同時也分析了 22 名活體患者的樣本，包括 12 名成人，7 名兒童和 3 名嬰兒，這些大腦的主人正在進行治療嚴重癲癇的手術，因此樣本肯定不是死後的。可是來自成人的樣本中，依舊沒有成年神經發生的跡象。

最關鍵的是，Paredes 指出，他們成功地發現了嬰幼兒和胎兒腦中的神經發生。這說明，不是他們的技術檢測不到任何東西，而是成人的腦中就不存在可以檢測到的東西。

而質疑者同樣也在被質疑，以 Gage 的 BrdU 細胞標誌為例，Paredes 表示 BrdU 有時會標記死細胞，而不是分裂細胞，從而給研究者一種神經發生的假想。其他細胞特異性蛋白標記實驗也很可能意外地標記了不同的腦細胞，即神經膠質細胞。

而且 Alvarez-Buylla 表示，碳-14 的研究本身「複雜且容易受到污染」。為了提取碳-14，你需要準確的辨別神經細胞種類，然後收集它們的 DNA。如果你錯誤地選擇了不同類型的細胞，便會得到一個具有誤導性的答案。

儘管這樣，儘管不知如今的結論何時會被後來者推翻，神經科學的山頭又將插上哪面旗幟，但毫無疑問的是，此次研究必將推動新的技術的使用和更多更精準專一的細胞標誌物的發現。

同時，也引發我們對其生物學意義的思考：海馬區的神經發生對於學習、記憶以及神經退行性疾病究竟意味著什麼呢？