骨質疏鬆專家彙編多國防治骨質疏鬆症臨床指南

近日，由醫學專家、學術帶頭人周建烈博士和骨質疏鬆專家劉忠厚教授共同發表的《補充鈣和維生素D防治骨質疏鬆症的全球臨床指南進展》刊登在2017年第3期《中國骨質疏鬆雜誌》上，文中兩位專家深刻解析了骨質疏鬆的形成和發展，並匯總了來自中國、美國、加拿大、英國、波蘭、日本、韓國等權威學術機構的補充鈣和維生素D防治骨質疏鬆症的臨床指南的觀點，為國內骨質疏鬆防治領域的研究提供了充分的理論依據和實踐指導。

一、什麼是骨質疏鬆？

1、定義

骨質疏鬆症(OP)是一種以骨量低下,骨微結構損壞,導致骨脆性增加,易發生骨折為特徵的全身性骨病(世界衛生組織,WHO)。2001年美國國立衛生研究院(NIH)提出骨質疏鬆症是以骨強度下降、骨折風險性增加為特徵的骨骼系統疾病,骨強度反映骨骼的兩個主要方面,即骨密度（佔70%）和骨質量（佔30%）。

2、特徵

骨質疏鬆症是一種靜悄悄的疾病，直到由於輕微創傷後發生骨折或在某些情況下沒有創傷就發生骨折才知道患有骨質疏鬆症。

中國女性在各年齡段發病率均高於同年齡段男性發病率。隨年齡增長，骨質疏鬆症發病率逐漸增多，男性與女性的每10 年骨質疏鬆症增長率分別約為15%和20%；40 歲以上人群骨質疏鬆症發病率為24.62%(約25%)，目前中國約有1.4億患病人群。

3、發病機制和病理生理

●發病機制

2010年美國臨床內分泌學家協會的臨床實踐醫學指南提出，成年人的低骨量和骨骼脆性可能是由於青少年時期的低峰值骨量、以後的骨丟失過多、或兩者都有的結果。

人的一生骨骼總是在不斷變化。童年期和青春期是骨骼的成長時期，骨骼的大小、形狀和成分都在改變。在青春期結束時骨骺閉合，骨骼形狀和大小的變化完成，隨後5至10年是骨骼成長的鞏固時期（取決於骨骼的部位），一直到達到成年人的峰值骨量，這通常發生在青少年或在20多歲時期。

大約70％至80％的峰值骨量是由遺傳決定的，同時，許多非遺傳因素也有助於骨骼成長，這包括營養（例如，鈣，磷酸鹽，蛋白質和維生素D）、承重的活動、和兒童成長期和青春期相關的激素。

●病理生理

一旦達到成年人的峰值骨量維持期後，就進入骨骼的重建階段，老骨被新骨替換。研究表明健康個人骨重建過程至少五十年是平衡的，也就是說，骨形成速率等於骨吸收速率。直到50歲，骨量一般幾乎沒有凈丟失或凈增加。

接下來，一方面，婦女整個圍絕經期和絕經後初期的激素變化導致骨轉換率加速，骨平衡受到干擾。因為每一次骨重建被激活，其骨量凈丟失比增加多。在這一時期平均骨質流失速率大約每年1％，在絕經期的過渡階段平均骨質流失速率大約10％。

另一方面，男性和女性在60歲開始發生與年齡相關的骨丟失，從而使較慢的骨質流失速率每年增加大約0.5％。

結合由於絕經或老齡化的骨量丟失，骨質量也有變化。骨質量變化包括松質骨的微結構單位（骨小梁）破壞、骨皮層變薄、骨骼礦化程度降低、以及可能其他尚未知道的因素。許多因素，包括營養、維生素D、運動、吸煙以及患有其他疾病和使用藥物都可以影響骨丟失速率和骨折風險。

二、骨質疏鬆的防治方法

周建烈博士和劉忠厚教授通過匯總了中國、美國、英國、加拿大、巴西、日本、韓國權威學術機構的研究成果和臨床指南得出：同時補充鈣和維生素D可防治骨質疏鬆症。

●繼發性骨質疏鬆症的基礎治療之一是適當補充鈣和維生素D製劑。大部分繼發性骨質疏鬆症（例如，糖皮質激素性骨質疏鬆症、制動性骨質疏鬆症、長期腸外營養支持性骨質疏鬆症、糖尿病性骨質疏鬆症、器官移植後骨質疏鬆症等）除了原發疾病的治療以外，可以參考上述原發性骨質疏鬆症診療指南補充鈣和維生素D製劑。

但是，對於少數特殊疾病需要特別注意：血液透析性骨質疏鬆症避免使用含鋁透析液和低磷低鈣透析液；如果患者伴有高鈣血症（如腫瘤或甲狀旁腺功能亢進症者）應該禁忌使用鈣劑及維生素D製劑；如患者伴有腎結石及高尿鈣，則應慎用鈣劑及維生素D製劑。

●所有骨質疏鬆症患者每日攝入充足的鈣和維生素D是一種安全和廉價的防治方法，有助於降低骨折風險。對照的臨床試驗已經證明，同時補充鈣和維生素D可以降低骨折的風險。骨質疏鬆症常見的併發症骨折，給老年人帶來巨大的醫療負擔和個人痛苦，並對國家造成重大的經濟損失。

●「骨健康」的生活方式（足夠的膳食鈣和維生素D、運動、避免煙草等）對每個人都很重要——嬰兒、兒童、青少年、年輕的成人和骨質疏鬆症患者。其目標為：

（1）骨骼成熟期優化骨骼發育和最大化峰值骨量；

（2）預防年齡相關性骨質流失和繼發性骨質流失的原因；

（3）保持骨架的結構完整性；

（4）預防骨折。

●老年人鈣的需求量增加，因此，老年人特別容易鈣缺乏，其導致鈣缺乏的因素包括腸吸收鈣和維生素D都減少和腎功能不全導致維生素D激活降低。患有胃腸道吸收不良的患者，那些正在服用大劑量糖皮質激素的患者，那些胃酸產生減少的患者（例如，有胃旁路術史、伴有惡性貧血、或使用質子泵抑製劑），那些接受抗癲癇藥物的患者，甚至那些無癥狀的腹腔疾病患者，都特別容易發生鈣和維生素D缺乏。那些需要藥物治療的候選患者應考慮實驗室檢查來評估鈣和維生素D是否充足。

●婦女健康倡議（WHI）研究顯示，每天補充鈣1000 mg和維生素D 400IU組的患者髖骨BMD有小但顯著的增加（1％）。除了維生素D的骨骼效應以外，研究也顯示補充維生素D能改善肌肉力量、人體平衡能力和降低跌倒風險，還能改善存活率。

●膳食鈣攝入量不足的患者應該改變他們的飲食或服用鈣補充劑。許多鈣補充劑中碳酸鈣補充劑通常是最便宜，並且需要服用的片劑數最少。然而，碳酸鈣可能引起胃腸道（GI）不適（便秘和腹脹），在胃酸分泌缺乏的患者，必須進食後立即服用才能充分吸收。檸檬酸鈣補充劑價格通常比碳酸鈣補充劑貴，並需要服用更多的片劑才能達到所需的劑量；然而，檸檬酸鈣的吸收不依賴胃酸，並且很少可能引起胃腸道不適。

●每日補充維生素D2和維生素D3似乎同樣有效，但是與間歇補充劑量（每周一次或每月一次），維生素D3似乎比維生素D2更有效約3倍。

4、美國 2016年 美國國家骨質疏鬆基金會

●2016年美國國家骨質疏鬆基金會從PubMed檢索2011年7月1日至2015年7月31日期間的補充鈣和維生素D與預防骨折的隨機對照研究，符合納入標準的8項研究30970例參與者中，有髖部骨折195例和所有骨折2231例。Meta分析結果顯示：補充鈣和維生素D能夠顯著降低總的骨折風險15％，其總體相對風險評估[SRRE]為0.85（95％CI，0.73-0.98）和顯著降低髖骨骨折風險30％，其SRRE為0.70（95％CI，0.56-0.87）。

結論：本項RCT的薈萃分析支持社區和養老院的中老年人服用鈣加維生素D補充劑作為降低骨折風險的干預措施。

5、英國 2013年 英國國家骨質疏鬆指南組（NOGG） 《骨質疏鬆症的診斷和治療指南》

●50歲以上的絕經後婦女和男性應該糾正鈣和維生素D缺乏。目前已經廣泛向居家不出或生活在住宅區或養老院的老年人推薦補充鈣和維生素D，因為他們常見維生素D缺乏和膳食鈣攝入量低。經常提倡補充鈣和維生素D作為其他治療骨質疏鬆症的輔助措施。有研究提示，鈣補充可能潛在與不良心血管結果相關，絕經後婦女的骨質疏鬆症患者治療骨質疏鬆症的主要藥物是雙磷酸鹽、狄諾塞麥、雷奈酸鍶、雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽。所有這些藥物治療已經顯示，當患者服用鈣和維生素D補充劑時，都能夠降低椎骨骨折的風險，有些也能夠降低非椎骨骨折的風險，在某些情況下特別降低髖骨骨折的風險。

●繼發性骨質疏鬆症的原因：類風濕關節炎、男性和女性未治療性腺功能減退、長時間不動、器官移植、I型糖尿病、甲狀腺功能亢進、胃腸道疾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病。特別是糖皮質激素治療（任何劑量、口服三個月以上）。

6、英國 2014年 英國國家骨質疏鬆學會（NOS） 《2013年維生素D和骨健康》

●實用臨床患者管理指南強調，口服維生素D3是治療維生素D缺乏的首選方法。治療採用口服維生素D3而不是口服維生素D2是基於補充後達到的血清25（OH）D水平證據的薈萃分析。

7、波蘭 2014年 《波蘭骨質疏鬆症診斷和處理指南》

●2012年中歐國家、2011年美國和2012年歐洲的維生素D補充的專家共識明確推薦，需要同時補充鈣和維生素D（血清25 （OH）D水平> 30ng/ml）作為預防和藥物治療骨質疏鬆症必不可少的標準。

8、巴西 2012年 巴西風濕性疾病學會、巴西醫學會和巴西風濕內科醫師學會《預防和治療糖皮質激素性骨質疏鬆症指南》

●糖皮質激素性骨質疏鬆症患者同時補充鈣和維生素D有益於預防骨量丟失。絕經前婦女服用碳酸鈣製劑（鈣500mg /天）維持正在糖皮質激素治療的婦女腰椎BMD。補充鈣和維生素D被認為是低毒性和低成本治療GIO的第一步。補充鈣和維生素D能顯著改善33％正在糖皮質激素治療的患者腰椎和橈骨BMD；與安慰劑組減少骨量比較，類風濕性關節炎患者和長期服用糖皮質激素的患者組補充碳酸鈣（1000mg /天）和維生素D（500IU /天）能夠增加骨量。

9、韓國 2015年 韓國骨礦物研究學會

●考慮到50歲以上的韓國男性和絕經後婦女補充鈣和維生素D防治骨質疏鬆症的重要性，研究表明，同時補充維生素D與鈣可以降低骨折和跌倒的風險，但單獨補充維生素D可能無效；薈萃分析結果顯示，50歲或以上人群補充1200mg鈣和800IU維生素D的最小推薦劑量防治骨質疏鬆症的效果最佳。

補充鈣和維生素D防治繼發性骨質疏鬆症。繼發性骨質疏鬆症是由於疾病、藥物、器官移植等原因所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加和易於骨折的代謝性骨病。

10、2014年 Hiligsmann

●2014年Hiligsmann等對老年骨質疏鬆症患者（女性和男性）補充鈣和維生素D與未補充治療所獲得的每個質量調整生命年（QALY）的成本效益進行比較。

結果：補充鈣和維生素D組的成本小於無補充組治療骨質疏鬆性骨折的成本。

結論：本研究提示60歲以上的骨質疏鬆症患者（女性和男性）補充維生素D和鈣成本效益好。從經濟角度來看，年齡超過60歲的人群（包括正在採取其它骨質疏鬆症治療的患者）都應該服用鈣和維生素D補充劑。

三、如何補充鈣和維生素D防治骨質疏鬆？

●鈣的生物學作用

2014年美國國家骨質疏鬆症基金會（NOF）的預防和治療骨質疏鬆症臨床醫生指南認為，人體99％的鈣儲量在骨骼中，終身足夠的鈣攝入量對於人體獲得理想的峰值骨量和隨後維持骨骼健康是必要的。當外源性鈣供應不足時，骨組織從骨骼吸收出鈣，釋放到血液，以保持血清鈣水平的恆定。因此，足夠的鈣攝入量對骨骼健康是很重要的。基於鈣的生物學作用，幾項流行病學研究已經證實鈣攝入量和骨密度或骨質量之間存在正相關關係。因此，鼓勵足夠的鈣攝入量或服用鈣補充劑已經成為治療或預防骨質疏鬆症的基本策略。

（1）中國 2011年 中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會的《原發性骨質疏鬆症診治指南》

推薦平均每日應補充的元素鈣量為500-600 mg，應注意避免超大劑量補充鈣劑潛在增加腎結石和心血管疾病的風險。

（2）中國 2013年 中國居民膳食指南

●2013年中國居民膳食每天鈣推薦攝入量：18-50歲為800 mg，50歲以上為1000 mg。中晚期孕婦和乳母為1000 mg。

●2013年中國居民膳食指南鈣每天可耐受最高攝入量（UL值）為2000mg（4歲以上到老年人）。

（3）美國 2014年 美國醫學科學院（IOM）《臨床醫生指南》

絕經後婦女和50歲及以上的男性的推薦的膳食總鈣攝入量：50-70歲男性為1,000毫克/天，男性（70歲以上）和女性（50歲以上）為1,200毫克/天，如果飲食攝入量不足，就應該服用鈣補充劑。

（4）美國 2014年 美國國家骨質疏鬆症基金會（NOF）的《預防和治療骨質疏鬆症臨床醫生指南》

●足夠的鈣攝入量是任何骨質疏鬆症預防或治療方案的基本要求和任何年齡健康骨骼的生活方式。

●美國國家骨質疏鬆症基金會（NOF）與美國醫學科學院（IOM）的膳食鈣推薦攝入量一致。

（5）加拿大 2010年 《加拿大骨質疏鬆症診斷和治療的臨床實踐指南》

●50歲以上中老年人每日攝入總的元素鈣（通過膳食和補充劑）應該為1200 mg。

（6）日本 2011年 日本骨質疏鬆學會、日本骨礦物研究學會和日本骨質疏鬆基金會的《預防和治療骨質疏鬆症的指南》

建議補充鈣和維生素D作為防治骨質疏鬆症的基本治療，每天攝入鈣700 mg-800 mg，以優化藥物治療的效果。

（7）韓國 2015年 《韓國骨礦物研究學會的補充鈣和維生素D指南》

研究明確顯示韓國人鈣攝入量增加能夠顯著降低骨質疏鬆症的風險。鈣攝入量與所有骨骼部位的骨密度（BMD）值呈正相關關係。達到飲食膳食鈣總攝入量800毫克/天-1,200毫克/天的水平，鈣攝入量和骨密度之間的關聯增加。中國或日本婦女的短期和長期研究都已經證明補充鈣對骨質流失有預防作用。2015年韓國的補充鈣和維生素D指南提出：眾所周知韓國人膳食鈣攝入量低。絕經後婦女和50歲以上男性每日鈣攝入量為800至1,000 mg /天。當膳食鈣攝入不足時，應考慮服用鈣補充劑。

2、如何補充維生素D？

●維生素D的生物學作用

維生素D在鈣吸收、骨骼健康、肌肉性能、人體平衡和跌倒的風險中起主要作用。維生素D在骨骼和礦物質代謝中起著關鍵作用。維生素D能增加腸道吸收鈣和磷酸鹽，促進骨礦化。維生素D也對骨細胞有直接作用。因此，臨床上維生素D不足會伴有骨質疏鬆症和骨折，維生素D缺乏可導致骨礦化缺陷，造成佝僂病和骨軟化症。因此，維持充足的維生素D狀態是骨骼健康的必要的先決條件。同時，大量研究證明維生素D對非骨骼疾病（包括心血管疾病、糖尿病、癌症、感染和自身免疫性疾病）具有潛在預防作用。

2010年美國臨床內分泌學家協會的臨床實踐醫學指南認為，兒童和成年人預防骨質疏鬆症，重要的是要確保其維生素D的充足。大多數「健康」成年人血清25（OH）D低於所期望的值。大多數天然食物不含有維生素D。主要含有維生素D的食物：魚油（包括鱈魚肝油）、強化的牛奶、穀物和麵包。沒有塗防晒劑的皮膚在陽光下能夠產生維生素D，但是在北部或南部的冬天是不能產生維生素D。

防治骨質疏鬆症的維生素D推薦攝入量

（1）中國 2011年 中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會的《原發性骨質疏鬆症診治指南》

推薦每天維生素D攝入量：成年人為200 IU（5μg），老年人為400-800 IU（10-20μg），維生素D用於治療骨質疏鬆症時為800-1000 IU（20-25μg）。

（2）美國 美國醫學科學院（IOM）

IOM的膳食維生素D推薦攝入量為600IU/天（直到70歲）和800IU/天（70歲以上）。

（3）美國 2014年 美國國家骨質疏鬆症基金會（NOF）《臨床醫生指南》

適當提高維生素D攝入量：800-1000 IU/天（50歲以上中老年人），如果需要應該服用維生素D補充劑。

（4）加拿大 2010年 加拿大《骨質疏鬆症診斷和治療的臨床實踐指南》

維生素D缺乏風險低的健康成年人每日常規補充維生素D3400-1000 IU（10-25μg）；維生素D缺乏中度風險的50歲以上成年人每日補充維生素D3 800-1000 IU（20-25μg）。為了達到最佳的維生素D狀態，可能需要每日補充維生素D3 1000IU（25μg）以上。每日補充維生素D3劑量高達2000 IU（50μg）是安全的，不需要監測。

（5）日本 2011年 日本骨質疏鬆學會、日本骨礦物研究學會和日本骨質疏鬆基金會的《預防和治療骨質疏鬆症的指南》

推薦每天維生素D攝入量為400-800 IU（10-20μg）。

（6）韓國 2015年 韓國骨礦物研究學會的《補充鈣和維生素D指南》

眾所周知韓國人維生素D缺乏。建議維生素D攝入量每天超過800IU，這似乎可以降低骨折的風險。

周博士和劉教授在論文中特彆強調，在老齡化期間和骨生長期間營養很重要。尤其是維生素D缺乏，無論是單獨發生還是伴有更廣泛的營養不良，幾乎已經在世界各地普遍發生。雖然嚴重維生素D缺乏會損害骨骼的礦化，但是即使輕度至中度維生素D缺乏也會減少鈣吸收並可導致甲狀旁腺激素（PTH）介導的骨吸收增加。維生素D缺陷也能夠引起肌肉力量和人體平衡的損害，導致跌倒風險增加。所以切記，鈣和維生素D要同時補充才能有效防治骨質疏鬆症。