解析DNA損傷修復與人類健康

除了部分病毒外，幾乎所有生物體內都含有DNA。在真核細生物細胞中，DNA在細胞核內和線粒體內都存在。DNA在人類的生長發育過程中有著非常重要的作用。它儲存了遺傳信息，能夠讓遺傳信息在生命物體中代代相傳；並且DNA可指導RNA和蛋白質的合成。

DNA分子聚集在一起，在細胞中呈現雙螺旋結構。大多數DNA損傷會影響DNA分子的雙螺旋結構。如，鹼基本身的化學性質改變，引入的原本沒有的化學鍵或加合物，都可以破壞DNA分子原來的雙螺旋結構。DNA分子的螺旋結構會進一步形成超螺旋結構，DNA分子還與蛋白質結合共同行使其生理功能。DNA分子的損傷也可能破壞超螺旋結構和改變DNA與蛋白質的相互作用。有些損傷可以造成DNA不能正常轉錄成RNA，進而不能翻譯成蛋白質，阻斷了蛋白質的生成。有些損傷可以阻斷DNA複製，細胞可能因此而死亡。關鍵基因中的DNA損傷，會影響細胞執行其正常功能，並可能形成腫瘤。

DNA損傷與突變不同。DNA損傷指DNA物質異常，如單、雙鏈斷裂，8-羥基脫氧鳥苷和多環芳烴加合物。DNA損傷能夠被酶識別，有被修復的可能。突變指DNA分子中一個鹼基變成另外一個鹼基，使DNA序列改變。DNA雙鏈都突變了，酶就不能識別這種DNA分子的改變，也就不能修復。DNA損傷往往可以造成突變。

細胞內環境因素和正常的代謝過程都會導致DNA受損，每天每個細胞中受損傷的DNA分子可達1,000-1,000,000。但人類基因組大約有6億個鹼基（3億個鹼基對），這些錯誤分子只佔0.000165%。

DNA損傷主要有兩種來源：

1. 內源性損傷。包括，正常生理代謝（特別是氧化脫氨過程）產生的副產物——活性氧引起的損傷，這屬於自發性突變；還有，DNA複製過程中產生的錯誤；

2. 外源性損傷。外界因素，如來自太陽照射的紫外線（UV,200-300nm）；X射線，g射線；水解或受熱分解；某些植物性毒素；人造誘變化學物質，特別是芳香族化合物，可插入DNA鏈中；癌症化療和放射療法；病毒。

細胞中積累了大量的DNA損傷後，或不能有效修復DNA損傷後，細胞會進入以下狀態：

1. 不可逆的休眠狀態，細胞衰老（senescence）；

2. 細胞自殺，也叫細胞凋亡（apoptosis）或編程性死亡（programmed cell death）；

3. 無限制細胞分裂狀態，可引發惡性腫瘤。

DNA修復能力對維持基因組的完整性是至關重要的，DNA修復對生物體行使正常功能是必須的。許多基因起初被發現影響壽命，後來發現其與DNA損傷修復和保護DNA 有關。沒有修正DNA損傷的細胞，如果形成配子，就會在子代染色體中引入突變，進而影響進化速率。

有許多機制可以修復由於DNA損傷引起的遺傳信息的丟失。DNA的修復機制與DNA損傷類型和DNA損傷所處的細胞周期階段有關。總的來說，修復機制有：

1.真接反轉修復：不需要模板指導。這種機制只修復單個鹼基損傷的DNA，不修復DNA鏈磷酸二酯鍵骨架斷裂。

2.單鏈損傷修復：DNA雙鏈中一條鏈斷裂，另一條鏈可做為模板，修正損傷鏈。包括核苷酸切除修復（NER）

3.雙鏈損傷修復：DNA雙鏈損傷，可通過非同源性末端接合（NHEJ），微同源性末端接合(MMEJ)和同源重組方式修復。

4.跨損傷合成：通過特殊的酶作用，允許DNA複製過程跨過損傷部位，引入了點突變。這種修復機制可能會產生比較嚴重的染色體畸變，或細胞死亡。這種機制提高了細胞對DNA損傷的耐受性，可以提高細胞對惡劣環境的抵抗體。

DNA修復異常，如核苷酸切除修復（NER）機制缺失，可引起著色性干皮病，對陽光過敏，易患皮膚癌和未老先衰；可得科凱恩綜合症，對紫外光和化學物質過敏；可引起毛髮低硫營養不良，皮膚、頭髮、指甲易受損。其它機制的DNA修復異常，還可引起韋耳納綜合症，早衰，生長遲緩；布盧姆氏綜合症，陽光過敏，高發惡性病，易發白血病；共濟失調毛細管擴張綜合症，對電離輻射和某些化學物質過敏。DNA修復異常，還會引起癌症。

DNA修復的基本過程在原核生物、真核生物、病毒中都高度保守。越複雜的有機體有著越複雜的機制。化石資料顯示，單細胞生物開始於前寒武紀，核酸成為唯一的，普遍的編碼遺傳信息的介質。地球出現富氧層，氧化磷酸化作用使細胞產生自由基，自由基具有破壞性。進化出DNA修復機制抵抗氧化引起的損傷。某種機會下，DNA損傷沒有被修復，或被產生錯誤DNA傾向的機製作用，產生的序列與原序列不同。這樣，留下的突變可能會傳到子代。進化的速率在某些物種或某些基因上，就是功能突變的速率。因此，DNA修復機制的速率和準確性對於進化的進程也有影響。